اگزوزوم مشتق از خون به همراه PRP در دکورون

مقدمه

تندینوپاتی‌های مچ و ناحیه رتیناکولوم مچ که تحت عنوان بالینی «دکورون» شناخته می‌شوند، یکی از علل شایع درد و ناتوانی عملکردی در بیماران فعال و سالمندان است. درمان‌های محافظه‌کارانه مرسوم شامل استراحت، فیزیوتراپی، داروهای ضدالتهابی و تزریق کورتیکواستروئید هستند؛ با این حال درصد قابل توجهی از بیماران پاسخ کامل نگرفته یا دچار عود می‌شوند. در سال‌های اخیر استفاده از درمان‌های بیولوژیک مانند PRP و فراورده‌های مشتق از سلول‌ها نظیر اگزوزوم‌ها توجه ویژه‌ای را به خود معطوف کرده است. ترکیب اگزوزوم مشتق از خون و PRP به‌عنوان یک رویکرد مکمل بالقوه قادر است با هم‌افزایی در مسیرهای ترمیمی، التهاب موضعی را کاهش و بازسازی ساختار تاندونال را تسریع نماید. علیرغم رشد شواهد پایه‌ای و پیش‌بالینی، خلاءهای مهمی در شواهد بالینی کنترل‌شده، پروتکل‌های استاندارد و نحوه اجرا در عمل بالینی وجود دارد. در این مقاله مروری تخصصی و آموزشی به مکانیسم‌های بیولوژیک، اندیکاسیون‌ها، پروتکل‌های درمانی بالینی، شواهد موجود، و مدیریت عوارض احتمالی ترکیب اگزوزوم مشتق از خون با PRP در درمان دکورون ارائه می‌گردد و نقش عملیاتی‌سازی این پروتکل با استفاده از محصولات تجاری نظیر کیت‌های شرکت استاندارد کیت بررسی می‌شود.

مکانیسم اثر و پاتوفیزیولوژی

پاتوفیزیولوژی پایه در دکورون

دکورون معمولاً نتیجه تغییرات مزمن در ماتریکس خارج‌سلولی تاندون‌ها و غلاف تاندونی است که با التهاب مزمن، تغییر در نسبت کلاژن نوع I به نوع III، افزایش بیان متالوپروتئینازها (MMPs) و اختلال در تنظیم پاسخ ایمنی موضعی همراه است. فرآیند پاتولوژیک شامل افزایش سلول‌های التهابی، ضایعات میکروساختاری و کاهش ظرفیت بازسازی سلولی است که منجر به درد و محدودیت عملکرد می‌گردد.

مکانیسم‌های عمل اگزوزوم مشتق از خون

اگزوزوم مشتق از خون به‌عنوان حامل‌های نانوذره‌ای حاوی پروتئین‌ها، میکروRNA‌ها و لیپیدها قادرند مسیرهای سلولی متعددی را تنظیم نمایند. مکانیزم‌های شناخته‌شده شامل:

• انتقال میکروRNA‌های ضدالتهابی و پروترمیمی که موجب سرکوب محور NF-κB و کاهش بیان سایتوکاین‌های پروالتهابی می‌شوند.
• تحریک قطعات سلولی هدف (اندوتلیال، فایبروبلاست/تندینوسیت) به افزایش تولید فاکتورهای رشد مانند VEGF و TGF-β و تسهیل آنژیوژنز و ماتریس‌سازی.
• تنظیم قطبش ماکروفاژها به سوی فنوتیپ M2 تسهیل‌کننده ترمیم و کاهش فرایندهای کتابولیک و تخریب ماتریکسی.

هم‌افزایی بیولوژیک میان PRP و اگزوزوم مشتق از خون

PRP منبع غنی فاکتورهای رشد (PDGF, IGF-1, TGF-β و غیره) است که موجب تحریک تکثیر و مهاجرت تندینوسیت‌ها می‌شود. تلفیق اگزوزوم مشتق از خون با PRP می‌تواند اثرات زیر را ایجاد نماید:

• افزایش بقا و فعالیت تندینوسیت‌ها از طریق انتقال سیگنال‌های تنظیم‌کننده ژن و میکروRNAها.
• کاهش پاسخ التهابی سریع که گاهی پس از تزریق فاکتورهای رشد ایجاد می‌شود، از طریق محتوای ضدالتهابی اگزوزوم‌ها.
• هماهنگ‌سازی بازسازی ماتریکس از طریق القای تولید کلاژن سازمان‌یافته و مهار بیان MMPs مخرب.

اندیکاسیون‌ها و کنتراندیکاسیون‌های بالینی

اندیکاسیون‌های پیشنهادی

• تندینوپاتی مچ مرتبط با دکورون با سابقه ≥6 هفته که به درمان‌های محافظه‌کارانه (دارویی، فیزیوتراپی) یا یک تزریق کورتون پاسخ ناکافی داده است.
• موارد درد موضعی و محدودیت عملکردی متوسط تا شدید که بیمار تمایل به اجتناب از مداخله جراحی دارد.
• بیماران دارای نیاز به تسریع بازگشت به فعالیت شغلی یا ورزشی در صورت عدم موفقیت سایر درمان‌های محافظه‌کارانه.
• موارد عودکننده پس از درمان‌های سنتی، به‌عنوان گزینه‌ای کم‌تهاجمی برای تحریک فرایندهای بازسازی.

کنتراندیکاسیون‌های مطلق و نسبی

• کنتراندیکاسیون مطلق: عفونت محلی فعال در ناحیه تزریق، اختلالات انعقادی کنترل‌نشده، قند خون بسیار کنترل‌نشده در بیماران دیابتی با علایم عفونت.
• کنتراندیکاسیون نسبی: اختلالات ایمونولوژیک فعال، مصرف داروهای ایمیونوساپرسیو، حاملگی و شیردهی (نیاز به بررسی موردی)، سابقه بدخیمی فعال سیستمیک (نیاز به ارزیابی انفرادی و هماهنگی با انکولوژیست).
• پرهیز از استفاده همزمان با کورتیکواستروئیدهای سیستمی یا موضعی تا روشن شدن پاسخ التهابی اولیه در برخی بیماران (تصمیم‌گیری کلینیکی).

پروتکل درمانی استاندارد

ارزیابی قبل از درمان

پیش از شروع درمان، انجام ارزیابی بالینی دقیق شامل تاریخچه، معاینه عملکردی مچ، تصویربرداری هدفمند (اولتراسوند برای تایید تشخیص و تعیین محل دقیق تزریق) و بررسی‌های پایه آزمایشگاهی عمومی توصیه می‌شود. مشاوره در خصوص انتظارات درمانی، مدت زمان بهبودی و خطرات احتمالی ضروری است.

الگوریتم پیشنهادی دوزاژ و جلسات

الگوهای درمانی مبتنی بر شواهد و تجربه بالینی جاری پیشنهاد می‌کند:

1. تزریق اولیه: ترکیب اگزوزوم مشتق از خون با PRP به‌صورت تک جلسه هدفمند به فضای اطراف تاندون مبتلا (دوز حجمی بستگی به اندازه ناحیه دارد؛ معمولاً حجم کلی محدود و تحت راهنمایی تصویر).
2. جلسه تقویتی: یک جلسه تکراری بین 4 تا 8 هفته پس از تزریق اولیه در صورت پاسخ ناکافی یا بهبود ناقص.
3. حداکثر تعداد جلسات: معمولاً تا 3 جلسه طی 3 ماه درنظر گرفته می‌شود؛ جلسات بیشتر تنها در شرایط خاص و پس از ارزیابی دقیق سود/زیان توصیه می‌گردد.
4. فاصله جلسات: توصیه به حداقل فاصله 4 هفته بین جلسات جهت ارزیابی پاسخ التهابی و ترمیمی.

نکات عملی و نقش کیت‌های تجاری

در اجرای بالینی پروتکل فوق، استفاده از سیستم‌های استاندارد شده که امکان استخراج ایمن و قابل تکرار اگزوزوم مشتق از خون و تولید PRP اتولوگ را فراهم می‌آورند، کلیدی است. کیت‌های شرکت استاندارد کیت (از جمله کیت‌های PRP، کیت اگزوزوم PRP اتولوگ، کیت PRF و کیت ارتوکین) با USP خود یعنی جداسازی اگزوزوم‌های اتولوگ از خون بیمار بدون نیاز به اولتراسانتریفیوژ می‌توانند به یکنواختی محصول، کاهش متغیرهای بین‌نمونه‌ای و سهولت کاربرد در محیط کلینیکی کمک کنند. انتخاب کیت باید بر مبنای سازگاری با الگوریتم درمانی مرکز، امکانات تصویربرداری و توانمندی تیم بالینی انجام شود.

شواهد بالینی، نتایج و پیگیری بیمار

شواهد پایه‌ای و پیش‌بالینی

مطالعات پیش‌بالینی متعدد نشان داده‌اند که اگزوزوم‌های مشتق از منابع مختلف می‌توانند القاگر ترمیم بافت نرم باشند؛ در مدل‌های حیوانی تاندونال، اگزوزوم‌ها موجب بازسازی منظم‌تر کلاژن، کاهش التهاب و بهبود خواص مکانیکی تاندون شده‌اند. مطالعات ترکیبی نشان می‌دهند که افزودن عوامل پلاکتی به حامل‌های اگزوزومی می‌تواند سرعت ترمیم و کیفیت ماتریکس را بهبود بخشد.

شواهد بالینی در تندینوپاتی و دکورون

شواهد بالینی مستقیم درباره ترکیب اگزوزوم مشتق از خون و PRP در دکورون هنوز محدود است و عمدتاً به مطالعات کوچک، گزارش موارد و سری‌های موردی محدود می‌گردد. با این حال، شواهد قوی‌تری در زمینه استفاده از PRP در تندینوپاتی‌های مختلف (اپی‌کندیلیت جانبی، آشیل، روتاتور کاف) موجود است که بهبود درد و عملکرد را در گروهی از بیماران نشان می‌دهد. از طرف دیگر، مطالعات بالینی اخیر مرتبط با اگزوزوم‌ها در آسیب‌های تاندونی و محل اتصال تاندون-استخوان نشان‌دهنده اثرات مثبت روی التهاب و بازسازی هستند، اگرچه نیاز به RCTهای بزرگ وجود دارد.

معیارهای پیگیری و ارزیابی نتایج

• اندازه‌گیری شدت درد با استفاده از VAS یا مقیاس‌های عددی قبل و بعد از هر جلسه و در بازه‌های 6 هفته، 3 ماه و 6 ماه.
• ارزیابی عملکرد با استفاده از پرسشنامه‌های اختصاصی مچ و دست (مثلاً DASH یا PRWE) و مقایسه با وضعیت پایه.
• تصویربرداری اولتراسوند جهت ارزیابی ضخامت غلاف تاندون، وجود هاپتوتی و تغییرات اکوتکستچر قبل و پس از درمان (توصیه به استفاده از معیارهای کیفی و کمی استاندارد).
• اندازه‌گیری دامنه حرکتی و آزمون‌های بالینی اختصاصی برای تعیین بازگشت عملکرد.

مدیریت عوارض جانبی احتمالی (Adverse Events)

عوارض شایع و نسبت بروز آنها

• درد موقت موضعی و حساسیت در محل تزریق: شایع، اغلب گذرا (چند روز).
• واکنش التهابی گذرا (flare): کم تا متوسط شیوع، معمولاً خودمحدود و با مراقبت محافظه‌کارانه کنترل می‌شود.
• عفونت موضعی: نادر اما جدی؛ پیشگیری از طریق رعایت اصول آسپتیک ضروری است.

عوارض نادر و استراتژی مدیریت

عوارض نادری مانند واکنش‌های حساسیتی سیستمی یا تشکیل توده‌های فیبروزی احتمالی گزارش شده‌اند. مدیریت شامل موارد زیر است:

• پیشگیری: غربالگری پیش‌تزریقی (عفونت، اختلال انعقادی)، استفاده از تکنیک‌های آسپتیک و انتخاب مواد اتولوگ با کیفیت.
• در صورت درد شدید یا واکنش التهابی ممتد: استراحت، یخ موضعی، داروهای ضدالتهابی غیر استروئیدی کوتاه‌مدت یا درمان‌های حمایتی فیزیوتراپی.
• در صورت عفونت: شروع آنتی‌بیوتیک مناسب پس از نمونه‌برداری کشت و در صورت لزوم تخلیه جراحی.
• مانیتورینگ بلندمدت جهت شناسایی هرگونه تغییر ساختاری یا عملکردی غیرمنتظره.

نتیجه‌گیری و توصیه‌های بالینی

خلاصه شواهد و نتیجه‌گیری کلیدی

ادغام اگزوزوم مشتق از خون با PRP در درمان دکورون یک رویکرد نوظهور با پایه بیولوژیک قانع‌کننده است که می‌تواند با ترکیب اثرات ضدالتهابی، تنظیم ایمونولوژیک و القای ترمیم ماتریکسی منجر به بهبود بالینی گردد. با این وجود، شواهد بالینی سطح بالا هنوز محدود است و نیاز به کارآزمایی‌های کنترل‌شده، با حجم نمونه مناسب و معیارهای بالینی و تصویربرداری استاندارد وجود دارد.

توصیه‌های عملی برای پزشکان

• در انتخاب بیماران دقت نموده و مواردی را که از درمان‌های محافظه‌کارانه پاسخ نگرفته‌اند یا تمایل به اجتناب از جراحی دارند، به‌عنوان کاندیدای مناسب در نظر بگیرید.
• از سیستم‌های استاندارد و معتبر برای تولید اگزوزوم مشتق از خون و PRP استفاده کنید؛ کیت‌های شرکت استاندارد کیت با قابلیت جداسازی اگزوزوم‌های اتولوگ بدون نیاز به اولتراسانتریفیوژ می‌توانند همگنی محصول را افزایش دهند و قابلیت کاربرد در محیط کلینیکال را تسهیل کنند.
• یک پروتکل درمانی واضح تعریف کنید: تزریق اولیه، ارزیابی در 4–8 هفته و در صورت نیاز حداکثر تا 3 جلسه در طی 3 ماه. معیارهای پیگیری درد، عملکرد و تصویربرداری را از پیش تعیین کنید.
• عوارض بالقوه را پیش‌بینی و برای مدیریت آن‌ها برنامه‌ریزی کنید؛ رعایت اصول استریل و آموزش بیمار در خصوص علایم فوریت (تب، افزایش درد، قرمزی ممتد) ضروری است.
• در صورت امکان، بیماران را در قالب مطالعات ثبت‌شده بالینی ثبت کنید تا شواهد واقعی از اثربخشی و ایمنی این ترکیب در دکورون تولید گردد.

منابع علمی

1. Théry C, Zitvogel L, Amigorena S. Exosomes: composition, biogenesis and function. Nat Rev Immunol. 2002 Aug;2(8):569-579. PMID: 12154376.
2. Raposo G, Stoorvogel W. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends. J Cell Biol. 2013 Feb 18;200(4):373-383. doi:10.1083/jcb.201211138. PMID: 23420871.
3. Andia I, Maffulli N. Platelet-rich plasma for managing pain and tissue healing in sports medicine: what is the evidence? Br Med Bull. 2013;106:47-66. doi:10.1093/bmb/ldt010. PMID: 23543550.
4. Zhang J, Wang JH-C. Platelet-rich plasma releasate promotes differentiation of tendon stem cells into active tenocytes. Am J Sports Med. 2010;38(11):2477-2486. doi:10.1177/0363546510376076. PMID: 20736376.
5. Liu Y, Wang B, Xu H, et al. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells promote tendon–bone healing by regulating macrophage polarization. Stem Cell Res Ther. 2019;10:232. doi:10.1186/s13287-019-1316-8. PMID: 31452076.
6. Andia I, Maffulli N. Combining PRP with cell and gene therapies for tendon repair: a concise update. Expert Opin Biol Ther. 2018;18(9):997-1009. doi:10.1080/14712598.2018.1511579. PMID: 29921660.