تفاوت پی آر پی و اگزوزوم

مقدمه

حوزه پزشکی بازساختی، با تمرکز بر بهره‌گیری از توانایی‌های ذاتی بدن برای ترمیم و بازسازی بافت‌های آسیب‌دیده، در دهه‌های اخیر شاهد پیشرفت‌های چشمگیری بوده است.¹ در این میان، پلاسمای غنی از پلاکت (PRP)، به عنوان یک درمان اتولوگ تثبیت‌شده، با استفاده از پلاکت‌های تغلیظ‌شده و فاکتورهای رشد مشتق از خون خود بیمار، جایگاه ویژه‌ای یافته است.³ PRP با هدف تسریع فرآیندهای ترمیم طبیعی بدن به کار گرفته می‌شود.⁵ همزمان، اگزوزوم‌ها، وزیکول‌های خارج سلولی در مقیاس نانو که در ارتباطات بین سلولی نقش حیاتی دارند، به عنوان یک راهبرد درمانی بالقوه بدون سلول، توجه فزاینده‌ای را به خود جلب کرده‌اند.⁶ این وزیکول‌ها حامل مولکول‌های زیست‌فعال متنوعی هستند و پتانسیل بالایی در انتقال سیگنال‌های ترمیمی و تعدیل پاسخ‌های سلولی از خود نشان داده‌اند.⁹ با توجه به اینکه هر دو رویکرد PRP و اگزوزوم‌ها در حوزه‌های مشابهی از پزشکی بازساختی، به ویژه ارتوپدی و پوست/زیبایی‌شناسی، مورد بررسی و استفاده قرار می‌گیرند ¹⁰، نیاز به درک روشنی از ویژگی‌ها، مکانیسم‌ها، مزایا و محدودیت‌های هر یک، بر اساس شواهد علمی معتبر، احساس می‌شود. این نیاز به ویژه با توجه به ظهور درمان‌های نوظهور (اگزوزوم) در کنار درمان‌های تثبیت‌شده (PRP) و ضرورت تصمیم‌گیری آگاهانه بر پایه مقایسه علمی و نه صرفاً ادعاهای بازاریابی، اهمیت بیشتری می‌یابد.² هدف این گزارش، ارائه یک تحلیل مقایسه‌ای جامع و مبتنی بر شواهد از اگزوزوم‌ها و PRP، با استناد به مقالات علمی پزشکی منتشر شده به زبان انگلیسی است. در این گزارش، تعاریف، ارتباط بین این دو، ملاحظات مربوط به منشأ (اتولوگ در مقابل آلوژنیک)، مکانیسم‌های بیولوژیکی، کاربردهای بالینی، مزایا و معایب، وضعیت نظارتی و پیشرفت‌ها و چالش‌های اخیر مورد بررسی قرار خواهند گرفت.

بخش ۱: تعاریف بنیادی

۱.۱. اگزوزوم‌ها: تعریف، بیوژنز و مشخصات

اگزوزوم‌ها به عنوان زیرمجموعه‌ای خاص از وزیکول‌های خارج سلولی (EVs) تعریف می‌شوند که توسط تقریباً تمام انواع سلول‌های یوکاریوتی و پروکاریوتی به محیط خارج سلولی آزاد می‌شوند.⁶ این نانووزیکول‌ها دارای ساختاری با غشای دولایه لیپیدی هستند و قطری در محدوده ۳۰ تا ۱۶۰ نانومتر (به طور متوسط حدود ۱۰۰ نانومتر) دارند.⁶ برخلاف اکتوزوم‌ها (مانند میکرووزیکول‌ها) که مستقیماً از جوانه زدن غشای پلاسمایی به بیرون ایجاد می‌شوند، اگزوزوم‌ها منشأ اندوزومی دارند.⁶

بیوژنز اگزوزوم‌ها فرآیندی پیچیده است که با درون‌روی (invagination) غشای پلاسمایی و تشکیل اندوزوم‌های اولیه آغاز می‌شود. این اندوزوم‌ها سپس به اندوزوم‌های مرتب‌کننده اولیه (ESEs) و سپس اندوزوم‌های مرتب‌کننده تأخیری (LSEs) تبدیل می‌شوند. در مرحله بعد، غشای محدودکننده اندوزوم به سمت داخل جوانه می‌زند و وزیکول‌های درون لومنی (ILVs) را ایجاد می‌کند که منجر به تشکیل اجسام چندوزیکولی (MVBs) می‌شود. این MVBها حاوی ILVهایی هستند که در آینده به اگزوزوم تبدیل خواهند شد.⁶ MVBها می‌توانند با لیزوزوم‌ها یا اتوفاگوزوم‌ها ادغام شده و محتویاتشان تجزیه شود، یا با غشای پلاسمایی سلول ادغام شده و ILVهای درون خود را به صورت اگزوزوم به فضای خارج سلولی آزاد کنند.⁶ پروتئین‌های مختلفی از جمله Rab GTPaseها و کمپلکس ESCRT در این فرآیند نقش دارند.⁶

ترکیبات اگزوزوم‌ها بسیار متنوع بوده و منعکس‌کننده نوع و وضعیت فیزیولوژیکی یا پاتولوژیکی سلول منشأ هستند.⁶ محموله (cargo) آن‌ها شامل مولکول‌های زیست‌فعال گوناگونی است، از جمله:

• پروتئین‌ها: پروتئین‌های سیتوزولی، پروتئین‌های سطح سلولی (مانند CD9، CD63، CD81 که به عنوان مارکرهای اگزوزومی شناخته می‌شوند)، پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی، فاکتورهای رشد، سیتوکین‌ها و آنزیم‌ها.⁶
• لیپیدها: اسفنگولیپیدها، فسفولیپیدها و کلسترول که برای یکپارچگی و سیالیت غشاء ضروری هستند.⁶
• اسیدهای نوکلئیک: DNA، mRNA، و انواع RNAهای غیرکدکننده مانند microRNA (miRNA) و long non-coding RNA (lncRNA) که نقش مهمی در تنظیم بیان ژن در سلول گیرنده دارند.⁶
• متابولیت‌ها: اسیدهای آمینه و سایر متابولیت‌ها.⁶

عملکرد اصلی اگزوزوم‌ها، میانجی‌گری در ارتباطات بین سلولی، چه در فواصل نزدیک و چه دور، است.⁶ آن‌ها با انتقال محموله زیست‌فعال خود به سلول‌های گیرنده، می‌توانند جنبه‌های مختلف زیست‌شناسی سلولی، از جمله تکثیر، مهاجرت، تمایز، آپوپتوز و پاسخ‌های ایمنی را تحت تأثیر قرار دهند و فنوتیپ و عملکرد سلول گیرنده را تغییر دهند.⁶ این وزیکول‌ها در طیف وسیعی از فرآیندهای فیزیولوژیکی (مانند پاسخ ایمنی، ارتباطات عصبی، توسعه اندام‌ها) و پاتولوژیکی (مانند پیشرفت سرطان، بیماری‌های قلبی-عروقی، بیماری‌های سیستم عصبی مرکزی) نقش دارند.⁶ همچنین، به دلیل توانایی در محافظت از محموله خود در برابر تجزیه و پاکسازی توسط سیستم ایمنی، به عنوان حامل‌های بالقوه برای دارورسانی هدفمند مورد توجه قرار گرفته‌اند.⁷ اگزوزوم‌ها در مایعات مختلف بدن مانند خون، ادرار، بزاق، مایع مغزی-نخاعی و شیر مادر یافت می‌شوند که این امر پتانسیل آن‌ها را به عنوان بیومارکرهای تشخیصی غیرتهاجمی (بیوپسی مایع) افزایش می‌دهد.⁷

با وجود پیشرفت‌های قابل توجه، تعریف و مشخصه‌یابی دقیق اگزوزوم‌ها همچنان با چالش‌هایی روبرو است. محدوده اندازه گزارش‌شده برای اگزوزوم‌ها در مطالعات مختلف کمی متفاوت است (برای مثال، ۴۰-۱۶۰ نانومتر ⁶، ۳۰-۱۲۰ نانومتر ¹⁶، ۴۰-۱۰۰ نانومتر ¹⁷، ۳۰-۱۰۰ نانومتر ⁸، ۳۰-۱۵۰ نانومتر ¹⁸، ۳۰-۱۶۰ نانومتر ²²). علاوه بر این، اگزوزوم‌ها ویژگی‌های بیوفیزیکی (مانند اندازه و چگالی) مشترکی با سایر انواع وزیکول‌های خارج سلولی و حتی ساختارهای غیروزیکولی مانند لیپوپروتئین‌ها دارند که جداسازی خالص آن‌ها را با روش‌های استاندارد مانند اولتراسانتریفیوژ دشوار می‌سازد.²⁸ فقدان مارکرهای کاملاً منحصر به فرد و جهانی برای اگزوزوم‌ها نیز شناسایی قطعی آن‌ها را پیچیده‌تر می‌کند.³⁵ این ناهمگونی ذاتی و چالش‌های جداسازی به این معنی است که اثرات عملکردی که در برخی مطالعات به “اگزوزوم‌ها” نسبت داده می‌شود، ممکن است شامل تأثیرات سایر وزیکول‌ها یا مولکول‌های همراه نیز باشد و نیازمند تفسیر دقیق نتایج است.

۱.۲. پلاسمای غنی از پلاکت (PRP): تعریف و ترکیب

پلاسمای غنی از پلاکت (PRP) به عنوان فرآورده‌ای خونی اتولوگ تعریف می‌شود که حاوی غلظتی از پلاکت‌ها به طور قابل توجهی بالاتر از سطح پایه موجود در خون محیطی بیمار است.³ این فرآورده از خون خود بیمار تهیه می‌شود و فرآیند آماده‌سازی آن شامل گرفتن نمونه خون و سپس سانتریفیوژ کردن آن برای جداسازی و تغلیظ پلاکت‌ها است.⁴ PRP بیش از ۳۰ سال است که در زمینه‌های مختلف پزشکی مورد استفاده قرار می‌گیرد.³

ترکیب کلیدی PRP شامل پلاکت‌های تغلیظ‌شده، پلاسما و مجموعه‌ای غنی از فاکتورهای رشد (PGFs) و سیتوکین‌ها است که پس از فعال‌سازی پلاکت‌ها از گرانول‌های آلفای آن‌ها آزاد می‌شوند.³ این مولکول‌های زیست‌فعال، عامل اصلی اثرات درمانی PRP محسوب می‌شوند. برخی از مهم‌ترین فاکتورهای رشد شناسایی‌شده در PRP عبارتند از:

• PDGF (فاکتور رشد مشتق از پلاکت): تحریک تکثیر سلول‌های مزانشیمی و استئوبلاست‌ها، کموتاکسی و میتوژنز فیبروبلاست‌ها، سلول‌های عضلانی صاف و سلول‌های گلیال، تنظیم ترشح کلاژناز و سنتز کلاژن، تحریک کموتاکسی ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها.³
• TGF-β (فاکتور رشد تغییردهنده بتا): تحریک تکثیر سلول‌های مزانشیمی تمایزنیافته، تنظیم میتوژنز سلول‌های اندوتلیال، فیبروبلاستیک و استئوبلاستیک، تنظیم سنتز کلاژن و ترشح کلاژناز، تحریک کموتاکسی اندوتلیال و آنژیوژنز، مهار تکثیر ماکروفاژها.³
• VEGF (فاکتور رشد اندوتلیال عروقی): افزایش آنژیوژنز (تشکیل عروق خونی جدید) و نفوذپذیری عروق، تحریک میتوژنز سلول‌های اندوتلیال.³
• EGF (فاکتور رشد اپیدرمی): تحریک تکثیر کراتینوسیت‌ها و فیبروبلاست‌ها، تحریک میتوژنز سلول‌های اندوتلیال.³
• FGF (فاکتور رشد فیبروبلاستی): تحریک رشد و تمایز کندروسیت‌ها و استئوبلاست‌ها، میتوژنیک برای سلول‌های مزانشیمی، کندروسیت‌ها و استئوبلاست‌ها.³
• IGF-1 (فاکتور رشد شبه انسولینی ۱): کموتاکتیک برای فیبروبلاست‌ها و تحریک سنتز پروتئین، افزایش تشکیل استخوان با تحریک تکثیر و تمایز استئوبلاست‌ها.³
• HGF (فاکتور رشد کبدی): تنظیم رشد و حرکت سلولی در سلول‌های اپیتلیال/اندوتلیال، حمایت از ترمیم اپیتلیال و نئوواسکولاریزاسیون در ترمیم زخم.³
• سایر فاکتورها: مانند CTGF، KGF، Ang-1، PF4، SDF-1α، TNF و غیره که در آنژیوژنز، بازسازی غضروف، فیبروز، چسبندگی پلاکتی، فراخوانی و فعال‌سازی لکوسیت‌ها و سلول‌های بنیادی نقش دارند.³

علاوه بر فاکتورهای رشد، PRP حاوی فیبرین، سیتوکین‌ها، کموکاین‌ها و سایر پروتئین‌های پلاسما است.⁴ بسته به روش تهیه، ممکن است حاوی لکوسیت‌ها (گلبول‌های سفید) نیز باشد که منجر به طبقه‌بندی PRP به دو نوع غنی از لکوسیت (L-PRP) و فقیر از لکوسیت (P-PRP) می‌شود و هر کدام می‌توانند اثرات بیولوژیکی متفاوتی داشته باشند.⁴

یکی از چالش‌های اساسی در حوزه PRP، فقدان پروتکل‌های استاندارد برای تهیه آن است. این عدم استانداردسازی منجر به تنوع قابل توجهی در غلظت پلاکت، محتوای لکوسیت و سطح فاکتورهای رشد در فرآورده‌های PRP مورد استفاده در مطالعات مختلف و کاربردهای بالینی می‌شود.³ تعریف PRP صرفاً به عنوان داشتن غلظت پلاکتی بالاتر از سطح پایه ³، بدون تعیین دقیق میزان این افزایش غلظت، باعث می‌شود تا محصولات با ویژگی‌های بسیار متفاوت تحت عنوان PRP طبقه‌بندی شوند. روش‌های مختلف سانتریفیوژ و دستگاه‌های مورد استفاده ⁴، وجود یا عدم وجود لکوسیت‌ها ⁴ و روش‌های فعال‌سازی (یا عدم فعال‌سازی) پلاکت‌ها ³ همگی بر ترکیب نهایی و سینتیک آزادسازی فاکتورهای رشد تأثیر می‌گذارند. این تنوع ذاتی به عنوان یک محدودیت عمده در تفسیر اثربخشی PRP در مطالعات بالینی و متاآنالیزها ذکر شده است ⁴³ و مقایسه نتایج مطالعات یا پیش‌بینی دقیق پیامدهای بالینی را بدون گزارش دقیق جزئیات پروتکل تهیه، دشوار می‌سازد.

۱.۳. مفهوم اتولوگ و آلوژنیک در درمان

در زمینه پزشکی و درمان‌های سلولی/بافتی، تمایز بین منابع “اتولوگ” و “آلوژنیک” اهمیت اساسی دارد.

• اتولوگ (Autologous): به معنای “مشتق از خود فرد” است.⁴⁹ در یک روش درمانی اتولوگ، بیمار هم دهنده و هم گیرنده سلول‌ها، بافت‌ها یا مایعات بیولوژیکی است.⁵⁰ مثال‌های رایج شامل انتقال خون اتولوگ (اهدای خون توسط بیمار برای استفاده خودش در جراحی) یا پیوند سلول‌های بنیادی اتولوگ (استفاده از سلول‌های بنیادی خود بیمار برای درمان بیماری‌هایی مانند لوسمی، لنفوم یا میلوم) است.⁵⁰ مزیت اصلی درمان اتولوگ، به حداقل رساندن خطر رد پیوند یا پاسخ ایمنی نامطلوب است، زیرا سیستم ایمنی بدن، بافت یا سلول‌های خودی را به عنوان “خودی” شناسایی می‌کند.⁵²
• آلوژنیک (Allogeneic): به معنای “مشتق از فرد دیگر” از همان گونه است.⁵⁰ در درمان آلوژنیک، سلول‌ها یا بافت‌ها از یک اهداکننده سالم (که از نظر ژنتیکی با گیرنده متفاوت است) گرفته شده و به بیمار پیوند زده می‌شود.⁵⁰ پیوند سلول‌های بنیادی آلوژنیک یک مثال رایج است.⁵⁵ مزیت بالقوه درمان آلوژنیک، امکان تهیه محصولات درمانی “آماده مصرف” (off-the-shelf) از اهداکنندگان سالم و جوان است که می‌تواند از نظر تعداد، کیفیت و دسترسی سریع، بر محدودیت‌های منابع اتولوگ غلبه کند.⁵⁶ با این حال، درمان آلوژنیک ذاتاً با چالش‌های ایمونولوژیکی همراه است، زیرا سیستم ایمنی گیرنده ممکن است سلول‌ها یا بافت‌های بیگانه را شناسایی کرده و به آن‌ها حمله کند (رد پیوند).⁵⁶ اگرچه برخی انواع سلول‌ها مانند سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) دارای خواص تعدیل‌کننده ایمنی یا فرار از سیستم ایمنی هستند ⁵⁶، اما خطر واکنش ایمنی همچنان یک ملاحظه مهم در درمان‌های آلوژنیک است.

بنابراین، یک موازنه اساسی بین ایمنی ذاتی درمان‌های اتولوگ و مزایای لجستیکی و بالقوه کیفیتی درمان‌های آلوژنیک وجود دارد. در حالی که درمان اتولوگ خطر رد ایمنی را به حداقل می‌رساند ⁵²، امکان‌پذیری و اثربخشی آن می‌تواند تحت تأثیر وضعیت سلامتی، سن بیمار و کمیت/کیفیت سلول‌ها یا بافت‌های قابل دستیابی از خود بیمار قرار گیرد.³⁷ به عنوان مثال، در بیماران مسن یا مبتلا به بیماری‌های سیستمیک، سلول‌های بنیادی یا پلاکت‌های اتولوگ ممکن است کیفیت یا تعداد مطلوبی نداشته باشند.⁵⁶ همچنین، تهیه فرآورده‌های اتولوگ مانند کشت سلول‌های بنیادی ممکن است زمان‌بر باشد و درمان را به تأخیر بیندازد.⁵⁶ در مقابل، درمان آلوژنیک با استفاده از منابع اهداکننده سالم، امکان تولید انبوه محصولات استاندارد شده و آماده مصرف را فراهم می‌کند.⁵⁶ اما همانطور که ذکر شد، خطر پاسخ ایمنی یک چالش کلیدی است که باید مدیریت شود.⁵⁶ این موازنه در مقایسه PRP (که ذاتاً اتولوگ است) با اگزوزوم‌ها (که پتانسیل استفاده از منابع آلوژنیک را دارند) بسیار حائز اهمیت است.

بخش ۲: منشأ و ارتباط

۲.۱. پیوند بین PRP و اگزوزوم‌ها: اگزوزوم‌های مشتق از پلاسمای غنی از پلاکت (PRP-Exos)

ارتباط مستقیمی بین PRP و اگزوزوم‌ها وجود دارد. پلاکت‌ها، که جزء اصلی و فعال PRP هستند، به عنوان یکی از منابع اصلی وزیکول‌های خارج سلولی، از جمله اگزوزوم‌ها، در گردش خون شناخته می‌شوند.¹⁹ فعال‌سازی پلاکت‌ها، فرآیندی که برای آزادسازی فاکتورهای رشد در PRP درمانی ضروری است، همچنین منجر به ترشح اگزوزوم‌ها می‌شود.¹⁹

اگزوزوم‌های مشتق از PRP (که اغلب به اختصار PRP-Exos نامیده می‌شوند) به وزیکول‌هایی اطلاق می‌شود که از فرآورده‌های PRP جداسازی می‌شوند.¹⁹ مطالعات نشان داده‌اند که این اگزوزوم‌ها بسیاری از همان فاکتورهای رشد کلیدی موجود در PRP فعال‌شده را در خود محصور دارند، از جمله PDGF، TGF-β، VEGF و bFGF.²⁶ این یافته منجر به شکل‌گیری این فرضیه شده است که PRP-Exos ممکن است میانجی‌های مهمی در بروز اثرات درمانی PRP باشند.²⁶ بر این اساس، PRP-Exos به عنوان یک جایگزین بالقوه بدون سلول برای PRP مطرح شده‌اند که می‌توانند مزایای درمانی PRP را بدون نیاز به تزریق پلاکت‌های کامل ارائه دهند.

شواهد پیش‌بالینی متعددی از این فرضیه حمایت می‌کنند. مطالعات نشان داده‌اند که PRP-Exos می‌توانند اثرات ترمیمی مشابه یا حتی قوی‌تری نسبت به PRP در مدل‌های مختلف آزمایشگاهی و حیوانی ایجاد کنند. به عنوان مثال، PRP-Exos باعث بهبود عملکرد سلول‌های بنیادی مزانشیمی (افزایش تکثیر، مهاجرت و تمایز استخوانی) ²⁶، تسریع ترمیم زخم‌های پوستی مزمن (به ویژه در مدل‌های دیابتی) از طریق افزایش تکثیر و مهاجرت فیبروبلاست‌ها و سلول‌های اندوتلیال و بهبود رگ‌زایی و اپیتلیالیزاسیون مجدد ²⁶، تسریع ترمیم نقایص غضروف مفصلی با نتایج بافتی بهتر نسبت به PRP ¹⁹، بهبود بهبودی پس از آسیب عضلانی ³² و تقویت ترمیم تاندون به استخوان (مانند پارگی روتاتور کاف) ⁷¹ شده‌اند.

جالب توجه است که روش فعال‌سازی PRP (مانند استفاده از ترومبین، کلسیم گلوکونات یا ترکیبی از هر دو) می‌تواند به طور قابل توجهی بر تعداد و محتوای (نوع و مقدار فاکتورهای رشد) اگزوزوم‌های آزاد شده تأثیر بگذارد.⁶⁴ یک مطالعه نشان داد که فعال‌سازی PRP با ترکیبی از ترومبین و کلسیم گلوکونات منجر به بالاترین غلظت اگزوزوم و بیشترین میزان فاکتورهای رشد کلیدی (VEGF، PDGFBB، bFGF، TGF-β) در اگزوزوم‌ها می‌شود و این اگزوزوم‌ها قوی‌ترین اثرات را بر تکثیر، مهاجرت و تشکیل ساختارهای شبه‌عروقی توسط سلول‌های اندوتلیال ورید نافی انسان (HUVECs) داشتند.⁶⁴ این یافته بر اهمیت استانداردسازی نه تنها فرآیند تهیه PRP، بلکه فرآیند جداسازی و فعال‌سازی اگزوزوم‌های آن نیز تأکید می‌کند.

این مشاهدات نشان می‌دهند که PRP-Exos می‌توانند به عنوان یک پالایش بالقوه برای درمان PRP در نظر گرفته شوند. آن‌ها این پتانسیل را دارند که به عنوان یک محصول بدون سلول و استاندارد شده، اجزای فعال کلیدی PRP را ارائه دهند و احتمالاً بر محدودیت‌های PRP مرتبط با تنوع‌پذیری و نیاز به منبع اتولوگ (در برخی شرایط) غلبه کنند.²⁶ اگزوزوم‌ها به دلیل ماهیت غیرسلولی خود، پتانسیل بیشتری برای خالص‌سازی، مشخصه‌یابی و استانداردسازی نسبت به فرآورده‌های کامل PRP دارند.³⁵ همچنین ممکن است مزایایی مانند ایمنی‌زایی کمتر (در مقایسه با سلول‌های کامل) و پایداری بیشتر داشته باشند.²⁹ نیاز به پلاکت‌های اتولوگ به عنوان محدودیتی برای PRP ذکر شده است ²⁶، که نشان می‌دهد PRP-Exos (در صورت پایداری و پتانسیل استفاده آلوژنیک) می‌توانند کاربرد وسیع‌تری داشته باشند. با این حال، همانطور که اشاره شد، روش فعال‌سازی PRP به طور قابل توجهی بر کمیت و کیفیت PRP-Exos تأثیر می‌گذارد و لایه دیگری از پیچیدگی را به استانداردسازی و بهینه‌سازی درمانی اضافه می‌کند.⁶⁴ این امر نشان می‌دهد که صرفاً جداسازی “PRP-Exos” کافی نیست و پروتکل فعال‌سازی باید برای اهداف درمانی خاص تعریف و بهینه‌سازی شود، که این چالش استانداردسازی را که در خود PRP نیز دیده می‌شود، منعکس می‌کند.

۲.۲. ملاحظات مربوط به منشأ: ماهیت اتولوگ PRP در مقابل پتانسیل اتولوگ/آلوژنیک اگزوزوم‌ها

یک تفاوت اساسی بین PRP و اگزوزوم‌ها در منشأ آن‌ها و پیامدهای مرتبط با آن نهفته است.

• PRP اساساً یک درمان اتولوگ است: این فرآورده منحصراً از خون خود بیمار تهیه می‌شود.³ پیامد اصلی این ماهیت اتولوگ، ایمنی ذاتی آن از نظر رد ایمنی و انتقال بیماری است.⁵² با این حال، این ویژگی محدودیت‌هایی نیز ایجاد می‌کند: اثربخشی PRP می‌تواند به سلامت عمومی، سن و کیفیت پلاکت‌های خود بیمار بستگی داشته باشد ¹⁰ و امکان تولید یک محصول “آماده مصرف” استاندارد شده وجود ندارد.⁵⁶ همچنین، نیاز به خون‌گیری و پردازش در محل، فرآیند را کمی تهاجمی‌تر و زمان‌برتر می‌کند.¹⁰
• اگزوزوم‌ها پتانسیل منابع اتولوگ و آلوژنیک را دارند: در حالی که PRP-Exos می‌توانند به صورت اتولوگ (از PRP خود بیمار) تهیه شوند، بخش عمده‌ای از تحقیقات و توسعه در زمینه اگزوزوم‌درمانی بر استفاده از منابع آلوژنیک متمرکز است.⁶⁰ رایج‌ترین منبع برای اگزوزوم‌های آلوژنیک درمانی، سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) هستند که از بافت‌هایی مانند مغز استخوان، بافت چربی، بند ناف یا مایع آمنیوتیک اهداکنندگان سالم جداسازی و کشت داده می‌شوند.⁹

مزایای بالقوه استفاده از اگزوزوم‌های آلوژنیک عبارتند از:

• مقیاس‌پذیری و استانداردسازی: امکان تولید انبوه اگزوزوم‌ها از خطوط سلولی اهداکنندگان سالم و منتخب، با پتانسیل ایجاد محصولات استاندارد شده و با کیفیت ثابت.⁹
• در دسترس بودن “آماده مصرف”: محصولات آلوژنیک می‌توانند از قبل تولید، ذخیره و در صورت نیاز به سرعت در دسترس قرار گیرند و نیازی به فرآیند زمان‌بر تهیه از بیمار ندارند.⁵⁶
• غلبه بر محدودیت‌های بیمار: کیفیت و کمیت اگزوزوم‌ها به وضعیت سلامتی یا سن بیمار گیرنده وابسته نیست.¹⁰

با این حال، استفاده از منابع آلوژنیک، پرسش حیاتی ایمنی‌زایی (Immunogenicity) را مطرح می‌کند. آیا اگزوزوم‌های مشتق از یک فرد دیگر، باعث ایجاد پاسخ ایمنی در گیرنده می‌شوند؟ شواهد موجود، به ویژه برای اگزوزوم‌های مشتق از MSC، عمدتاً نشان‌دهنده ایمنی‌زایی پایین هستند.⁹ این ویژگی به توانایی ذاتی MSCها در تعدیل پاسخ‌های ایمنی و بیان پایین مولکول‌های MHC نسبت داده می‌شود.¹⁵ اگزوزوم‌ها، به عنوان فرآورده‌های بدون سلول، فاقد قابلیت تکثیر بوده و ممکن است حتی کمتر از سلول‌های والد خود ایمنی‌زا باشند.⁹ مطالعات پیش‌بالینی و کارآزمایی‌های بالینی اولیه با استفاده از اگزوزوم‌های آلوژنیک (عمدتاً مشتق از MSC بند ناف یا چربی) ایمنی و تحمل‌پذیری خوبی را گزارش کرده‌اند و عوارض جانبی جدی مرتبط با پاسخ ایمنی مشاهده نشده است.⁶⁰ همچنین گزارش شده است که PRP-Exos نیز ایمنی‌زایی پایینی دارند.²⁹

با وجود این داده‌های امیدوارکننده، باید توجه داشت که برخی مطالعات نگرانی‌هایی را در مورد پتانسیل ایمنی‌زایی سلول‌های MSC آلوژنیک، به ویژه پس از تمایز یا تزریق‌های مکرر، مطرح کرده‌اند.⁵⁶ اگرچه اگزوزوم‌ها بدون سلول هستند، اما پروتئین‌های سطحی سلول والد را حمل می‌کنند ⁶ و اثرات بلندمدت تجویز مکرر اگزوزوم‌های آلوژنیک هنوز به طور کامل شناخته نشده است. بنابراین، در حالی که پتانسیل استفاده ایمن از منابع آلوژنیک یک مزیت نظری قابل توجه برای اگزوزوم‌ها در مقایسه با PRP است، داده‌های بالینی قوی و بلندمدت برای تأیید ایمنی‌زایی پایین پایدار در کاربردهای مختلف همچنان مورد نیاز است. این پتانسیل برای منبع‌یابی آلوژنیک، یک عامل تمایز عمده به نفع اگزوزوم‌ها از نظر مقیاس‌پذیری و استانداردسازی است، اما مشخصات ایمنی‌زایی بلندمدت آن نیازمند بررسی دقیق‌تر است.

بخش ۳: مکانیسم‌های عملکرد بیولوژیکی در بازسازی بافت

۳.۱. نحوه عملکرد PRP: فاکتورهای رشد و تعاملات سلولی

مکانیسم اصلی عملکرد PRP بر پایه آزادسازی غلظت بالایی از فاکتورهای رشد متنوع (مانند PDGF، TGF-β، VEGF، EGF، FGF، IGF-1 و غیره) از گرانول‌های آلفای پلاکت‌های فعال شده در محل آسیب استوار است.³ این فاکتورهای رشد مانند ارکستری عمل می‌کنند که مراحل مختلف ترمیم بافت (التهاب، تکثیر و بازسازی) را هماهنگ می‌نمایند.³

عملکردهای خاص این فاکتورهای رشد عبارتند از:

• تحریک تکثیر سلولی: افزایش تقسیم سلول‌های کلیدی در ترمیم بافت مانند فیبروبلاست‌ها (برای تولید ماتریکس)، استئوبلاست‌ها (برای تشکیل استخوان)، سلول‌های اندوتلیال (برای رگ‌زایی) و کندروسیت‌ها (برای ترمیم غضروف).³
• تحریک مهاجرت سلولی (کموتاکسی): جذب سلول‌های ترمیم‌کننده به محل آسیب.³
• تحریک آنژیوژنز (رگ‌زایی): فاکتورهایی مانند VEGF باعث تشکیل عروق خونی جدید می‌شوند که برای رساندن اکسیژن و مواد مغذی به بافت آسیب‌دیده حیاتی است.³
• تحریک سنتز ماتریکس خارج سلولی: افزایش تولید کلاژن و سایر اجزای ماتریکس که برای بازسازی ساختار بافت ضروری هستند.³
• تعدیل التهاب: PRP می‌تواند با تأثیر بر سلول‌های ایمنی مانند نوتروفیل‌ها، مونوسیت‌ها و لنفوسیت‌ها، پاسخ التهابی را در محل آسیب تنظیم کند.³
• ایجاد داربست: در صورت فعال‌سازی و تشکیل لخته فیبرینی، این لخته می‌تواند به عنوان یک داربست موقت عمل کرده و بستری برای مهاجرت و تکثیر سلول‌ها فراهم کند و همچنین به عنوان یک سیستم آزادسازی کنترل‌شده برای فاکتورهای رشد عمل نماید.³⁵
• اثرات ضد درد: برخی اجزای PRP مانند سروتونین ممکن است با تأثیر بر انتقال سیگنال‌های درد در محل، اثرات ضد درد داشته باشند.³

در واقع، مکانیسم عملکرد PRP را می‌توان به اثر “کوکتل” تشبیه کرد؛ مجموعه‌ای از فاکتورهای رشد و سیتوکین‌ها که به طور همزمان عمل می‌کنند و اثرات متعددی بر انواع سلول‌های هدف دارند.³ این اثر ترکیبی می‌تواند مفید باشد (ایجاد اثرات هم‌افزایی)، اما در عین حال تجزیه و تحلیل دقیق نقش هر جزء یا بهینه‌سازی آن را پیچیده می‌کند.³ سهم دقیق هر فاکتور و تعاملات آن‌ها در ریزمحیط بافتی خاص به طور کامل شناخته نشده است.²⁹ این پیچیدگی، همراه با تنوع در روش‌های تهیه PRP، پیش‌بینی یا کنترل دقیق پاسخ بیولوژیکی را در مقایسه با تجویز یک عامل درمانی واحد و مشخص، دشوارتر می‌سازد.

۳.۲. نحوه عملکرد اگزوزوم‌ها: ارتباطات بین سلولی و تحویل محموله

مکانیسم اصلی عملکرد اگزوزوم‌ها اساساً متفاوت از PRP است. اگزوزوم‌ها به عنوان نانو حامل‌های طبیعی عمل می‌کنند که ارتباطات بین سلولی را تسهیل می‌نمایند.⁶ آن‌ها این کار را با تحویل محموله متنوع خود – شامل پروتئین‌ها، لیپیدها، mRNA، miRNA، lncRNA و سایر مولکول‌های زیست‌فعال – به سلول‌های گیرنده انجام می‌دهند.⁶ این انتقال محموله می‌تواند فنوتیپ، عملکرد و بیان ژن سلول گیرنده را تغییر دهد.⁶

اثرات میانجی‌گری شده توسط اگزوزوم‌ها که به بازسازی بافت مربوط می‌شوند، عبارتند از:

• تحریک تکثیر و مهاجرت سلولی: افزایش رشد و حرکت سلول‌هایی مانند فیبروبلاست‌ها، سلول‌های اندوتلیال، کندروسیت‌ها و سلول‌های بنیادی.²⁶
• تحریک آنژیوژنز: افزایش تشکیل عروق خونی جدید.²³
• تعدیل پاسخ ایمنی و التهاب: کاهش التهاب مضر و تنظیم فعالیت سلول‌های ایمنی مانند ماکروفاژها و لنفوسیت‌های T (مثلاً ترویج فنوتیپ M2 ماکروفاژها یا سلول‌های T تنظیمی).⁷
• تحریک سنتز ماتریکس: افزایش تولید اجزای ماتریکس خارج سلولی مانند کلاژن.²³
• محافظت در برابر آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی): افزایش بقای سلول‌های هدف.²²

این اثرات از طریق فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ خاصی در سلول‌های گیرنده ایجاد می‌شوند، مانند مسیر YAP در فیبروبلاست‌ها ²⁶، مسیر PI3K/Akt و Erk1/2 در سلول‌های اندوتلیال ²⁶، مسیر Wnt/β-catenin در کندروسیت‌ها ⁴³ و مسیر JAK2/STAT3 در فیبروبلاست‌ها تحت شرایط هایپرگلیسمی.⁶⁷ نقش محموله RNA، به ویژه miRNAها، در تنظیم بیان ژن و تعدیل این مسیرها بسیار مهم است.²⁰

در مقایسه با PRP که عمدتاً فاکتورهای رشد از پیش ساخته شده را تحویل می‌دهد که به گیرنده‌های سطحی متصل می‌شوند ³، اگزوزوم‌ها طیف وسیع‌تری از مولکول‌ها، از جمله مواد ژنتیکی مانند mRNA و miRNA را مستقیماً به سیتوپلاسم سلول‌های گیرنده منتقل می‌کنند.⁶ miRNAها به طور خاص، تنظیم‌کننده‌های قوی بیان ژن هستند و می‌توانند کل مسیرهای سیگنالینگ را تعدیل کنند.²⁰ این امر به اگزوزوم‌ها اجازه می‌دهد تا تغییرات پیچیده‌تر و پایدارتری در عملکرد سلولی نسبت به سیگنال‌دهی گذرا ناشی از فاکتورهای رشد به تنهایی، القا کنند. این تفاوت، اساس علاقه به اگزوزوم‌ها برای کاربردهایی است که نیاز به بازبرنامه‌ریزی سلولی پیچیده دارند، مانند تعدیل التهاب ⁷⁸ یا تأثیر بر تمایز سلول‌های بنیادی.²⁶

۳.۳. مکانیسم‌های مقایسه‌ای در فرآیندهای ترمیم

با مقایسه مستقیم مکانیسم‌های عملکرد، می‌توان گفت که PRP عمدتاً از طریق آزادسازی متمرکز و سریع فاکتورهای رشد عمل می‌کند که سلول‌های موضعی را تحریک می‌کنند.³ در مقابل، اگزوزوم‌ها به عنوان پیام‌رسان عمل کرده و محموله متنوع خود (شامل فاکتورهای رشد، اما همچنین لیپیدها، پروتئین‌ها و اسیدهای نوکلئیک) را به سلول‌های هدف، که ممکن است در فاصله دورتری قرار داشته باشند، تحویل می‌دهند و عملکرد آن‌ها را به طور ظریف‌تر و بالقوه برای مدت طولانی‌تری تحت تأثیر قرار می‌دهند.⁶

نقاط مشترکی نیز وجود دارد: هر دو درمان می‌توانند تکثیر سلولی، مهاجرت، آنژیوژنز و تولید ماتریکس را تقویت کنند، اما احتمالاً از طریق محرک‌های اولیه متفاوتی این کار را انجام می‌دهند (فاکتورهای رشد برای PRP، انتقال محموله و سیگنالینگ پیچیده برای اگزوزوم‌ها). منشأ نیز مهم است: اثرات PRP به محتوای پلاکت و فعال‌سازی آن بستگی دارد ³، در حالی که اثرات اگزوزوم‌ها به نوع و وضعیت سلول والد بستگی دارد.⁶ لازم به ذکر است که PRP-Exos جنبه‌هایی از هر دو را ترکیب می‌کنند، زیرا فاکتورهای رشد مشتق از PRP را درون وزیکول‌ها حمل می‌کنند.²⁶

تفاوت در مکانیسم (تحریک مستقیم با فاکتور رشد در مقابل ارتباط با واسطه محموله) پیامدهای بالقوه‌ای برای زمان‌بندی و مدت زمان اثرات درمانی دارد. PRP با آزادسازی یک‌باره فاکتورهای رشد، احتمالاً یک محرک اولیه قوی ایجاد می‌کند ³، در حالی که اگزوزوم‌ها با تحویل محموله‌ای که می‌تواند بیان ژن را تغییر دهد (مثلاً از طریق miRNAها) ⁶، پتانسیل ایجاد تعدیل پایدارتر و طولانی‌مدت‌تر در رفتار سلولی را دارند. برخی منابع به صراحت بیان می‌کنند که اگزوزوم‌ها اثرات طولانی‌مدت‌تری نسبت به PRP دارند.⁹⁰ داده‌های پیش‌بالینی مقایسه‌ای نیز گاهی به اثرات بالقوه پایدارتر اگزوزوم‌ها اشاره دارند (مانند سطوح TIMP-1/MMP-3 در هفته دهم در مطالعه ¹⁹). این موضوع یک منطق درمانی بالقوه برای ترکیب درمان‌ها یا انتخاب یکی بر دیگری را مطرح می‌کند، بسته به اینکه آیا یک تقویت اولیه سریع یا یک تعدیل پایدار مورد نظر است.

بخش ۴: کاربردهای بالینی: یک نمای کلی مقایسه‌ای

هم PRP و هم اگزوزوم‌ها در زمینه‌های بالینی مشابهی، به ویژه در ارتوپدی و پوست/زیبایی‌شناسی، مورد تحقیق و استفاده قرار گرفته‌اند، اگرچه سطح شواهد و وضعیت نظارتی آن‌ها متفاوت است.

۴.۱. کاربردهای ارتوپدی (مانند استئوآرتریت، تاندونوپاتی‌ها، آسیب عضلانی/لیگامانی، ترمیم استخوان)

• PRP: استفاده از PRP در ارتوپدی سابقه طولانی‌تری دارد و شامل درمان درد و سفتی ناشی از استئوآرتریت (OA)، به ویژه در زانو و لگن ⁴¹، آسیب‌های مزمن تاندون مانند اپی‌کندیلیت خارجی آرنج (تنیس البو)، تاندونوپاتی روتاتور کاف، زانوی جهندگان و تاندون آشیل ⁴، آسیب‌های لیگامانی ⁴⁸، کشیدگی‌های عضلانی ⁵ و کمک به ترمیم استخوان و بهبود پیوندهای استخوانی می‌شود.³⁸ با این حال، شواهد بالینی برای اثربخشی PRP در این کاربردها متغیر است. برخی متاآنالیزها بهبود قابل توجهی را برای شرایط خاصی مانند استئوآرتریت زانو و اپی‌کندیلیت خارجی نشان داده‌اند ³⁹، اما نتایج برای سایر موارد مانند تاندونوپاتی آشیل متناقض بوده یا شواهد کافی وجود ندارد.⁴⁷ بسیاری از این کاربردها به صورت “off-label” (خارج از موارد تأیید شده توسط نهادهای نظارتی) انجام می‌شوند.³⁹
• اگزوزوم‌ها: کاربرد اگزوزوم‌ها در ارتوپدی عمدتاً در مرحله پیش‌بالینی است، اما نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان داده است. تحقیقات گسترده‌ای بر روی پتانسیل اگزوزوم‌های مشتق از MSC (مانند MSCهای مغز استخوان، چربی یا بند ناف) و PRP-Exos برای درمان OA متمرکز شده است. این مطالعات نشان می‌دهند که اگزوزوم‌ها می‌توانند با کاهش التهاب، مهار تخریب ماتریکس غضروف، تحریک تکثیر و مهار آپوپتوز کندروسیت‌ها و ترویج سنتز ماتریکس، به ترمیم غضروف کمک کنند.¹⁹ همچنین، پتانسیل اگزوزوم‌ها در تسریع ترمیم تاندون و لیگامان، به ویژه در ناحیه اتصال تاندون به استخوان (مانند ترمیم روتاتور کاف) ⁷¹ و بهبود ریکاوری پس از آسیب عضلانی ³² در مدل‌های حیوانی نشان داده شده است. مطالعاتی که به طور مستقیم PRP را با PRP-Exos مقایسه کرده‌اند، اغلب نتایج بهتر یا مشابهی را برای گروه اگزوزوم در ترمیم غضروف ¹⁹ و آسیب عضلانی ³² گزارش کرده‌اند.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که در حالی که PRP در حال حاضر کاربرد بالینی گسترده‌تری (اغلب off-label) در ارتوپدی دارد، اگزوزوم‌درمانی (به ویژه PRP-Exos و MSC-Exos) پتانسیل قابل توجهی را در مدل‌های پیش‌بالینی برای اندیکاسیون‌های مشابه نشان می‌دهد و گاهی اوقات نتایج برتری نسبت به PRP از خود بروز داده است.¹⁹ این امر اگزوزوم‌ها را به عنوان نسل بعدی بالقوه بیولوژیک‌های ارتوپدی مطرح می‌کند، مشروط بر اینکه چالش‌های مربوط به تولید، استانداردسازی و ترجمه بالینی آن‌ها برطرف شود. مزایای پیشنهادی اگزوزوم‌ها (بدون سلول، پتانسیل استانداردسازی، پتانسیل آلوژنیک، تحویل محموله خاص) ²⁹ آن‌ها را به جایگزین‌های جذابی تبدیل می‌کند. با این حال، استفاده از اگزوزوم‌ها عمدتاً پیش‌بالینی باقی مانده است ²⁹ و با موانع نظارتی و تولیدی روبرو است ¹⁴، در حالی که PRP در حال حاضر از نظر بالینی در دسترس است.³⁹

۴.۲. کاربرد اگزومزوم و پی آر پی در درمان های پوستی و زیبایی‌

• PRP: در حوزه پوست و زیبایی‌شناسی نیز PRP کاربردهای متعددی دارد. از جمله مهم‌ترین آن‌ها می‌توان به تسریع ترمیم زخم، به ویژه زخم‌های مزمن و دیابتی که ترمیم آن‌ها دشوار است، اشاره کرد.²⁶ همچنین، PRP به طور گسترده‌ای برای جوان‌سازی پوست استفاده می‌شود، با هدف بهبود بافت پوست، کاهش چین و چروک، کوچک کردن منافذ، افزایش تراکم کلاژن و بهبود لکه‌های رنگی.⁵ یکی دیگر از کاربردهای رایج PRP، درمان ریزش مو (آلوپسی)، به ویژه آلوپسی آندروژنتیک (طاسی با الگوی مردانه/زنانه) و آلوپسی آره‌آتا است، که با هدف تحریک فولیکول‌های مو و تقویت رشد مو انجام می‌شود.⁴
• اگزوزوم‌ها: اگزوزوم‌ها نیز پتانسیل قابل توجهی در این حوزه نشان داده‌اند، اگرچه شواهد بالینی آن‌ها محدودتر است. مطالعات پیش‌بالینی متعددی اثربخشی PRP-Exos و MSC-Exos را در ترمیم زخم، به ویژه در مدل‌های دیابتی، نشان داده‌اند.¹ در زمینه جوان‌سازی پوست، اگزوزوم‌ها (عمدتاً مشتق از MSC) به دلیل توانایی در تحریک تولید کلاژن، کاهش استرس اکسیداتیو، تعدیل التهاب و بهبود کیفیت کلی پوست مورد توجه قرار گرفته‌اند.¹ همچنین، تحقیقات نشان می‌دهد که اگزوزوم‌های مشتق از منابع مختلف (PRP، MSC، سلول‌های پاپیلای پوستی – DPC) می‌توانند با تحریک فولیکول‌های مو، طولانی کردن فاز رشد مو (آناژن) و افزایش رگ‌زایی در اطراف فولیکول، به درمان ریزش مو کمک کنند.¹⁰ اگزوزوم‌ها اغلب در ترکیب با روش‌هایی مانند میکرونیدلینگ برای افزایش نفوذ به پوست استفاده می‌شوند.¹⁰ با این حال، داده‌های بالینی انسانی برای اگزوزوم‌ها در این زمینه‌ها هنوز بسیار محدود است.⁶⁸

در حوزه پوست و زیبایی‌شناسی، مزایای بالقوه اگزوزوم‌ها در مقایسه با PRP جذابیت خاصی دارد.⁹ درمان‌های زیبایی اغلب بر راحتی، حداقل تهاجم و نتایج ثابت تأکید دارند.¹⁰ PRP نیازمند خون‌گیری و سانتریفیوژ است که زمان، ناراحتی و خطر اندکی را به همراه دارد ⁴ و اثربخشی آن می‌تواند به سن و سلامت بیمار بستگی داشته باشد.¹⁰ اگزوزوم‌ها به عنوان فرآورده‌های بدون سلول، نیاز به خون‌گیری را از بین می‌برند ¹⁰ و پتانسیل تولید به صورت محصولات استاندارد شده از خطوط سلولی منتخب را دارند.⁹ آن‌ها می‌توانند به صورت موضعی یا در ترکیب با میکرونیدلینگ استفاده شوند که روش‌های تحویل کمتر تهاجمی نسبت به تزریق ارائه می‌دهند.¹ علاوه بر این، اگزوزوم‌ها حاوی طیف وسیع‌تری از مولکول‌ها (RNAها، لیپیدها، پروتئین‌ها) فراتر از فاکتورهای رشد PRP هستند و پتانسیل سیگنال‌دهی بازساختی پیچیده‌تری را ارائه می‌دهند.¹⁰ این عوامل، اگزوزوم‌ها را از نظر تئوری برای کاربردهای زیبایی‌شناسی جذاب می‌سازد و تحقیقات قابل توجهی را در این زمینه برانگیخته است ²⁴، علی‌رغم فقدان فعلی محصولات تأیید شده و شواهد بالینی محدود در مقایسه با PRP.

۴.۳. اثربخشی مقایسه‌ای: دیدگاه‌هایی از تحقیقات

مقایسه مستقیم اثربخشی PRP و اگزوزوم‌ها (معمولاً PRP-Exos یا MSC-Exos) عمدتاً بر اساس مطالعات پیش‌بالینی است. این مطالعات اغلب نشان می‌دهند که اگزوزوم‌ها ممکن است در مدل‌های خاص به اندازه PRP یا حتی مؤثرتر از آن باشند. به عنوان مثال، در ترمیم زخم ²⁶، ترمیم غضروف ¹⁹ و آسیب عضلانی ⁷⁰، اگزوزوم‌ها نتایج برتری را نشان داده‌اند. برخی منابع غیر علمی یا کلینیک‌ها نیز ادعای برتری اگزوزوم‌ها را مطرح می‌کنند.¹⁰

با این حال، تأکید بر این نکته ضروری است که این نتایج عمدتاً پیش‌بالینی هستند و برای تأیید این برتری در انسان، نیاز به کارآزمایی‌های بالینی بزرگ، دقیق و کنترل‌شده وجود دارد.⁴³ در حال حاضر، شواهد بالینی قوی که برتری گسترده اگزوزوم‌ها را بر PRP ثابت کند، وجود ندارد. ادعاهای برتری اگزوزوم‌ها در عمل بالینی عمدتاً حکایتی یا مبتنی بر مطالعات کوچک و محدود است، در حالی که PRP، علی‌رغم تنوع‌پذیری، دارای مجموعه بزرگ‌تری از داده‌های بالینی، از جمله مطالعات سطح ۱ و متاآنالیزها است که استفاده از آن را برای شرایط خاصی مانند استئوآرتریت زانو و اپی‌کندیلیت خارجی حمایت می‌کند.³⁹

مقایسه بیشتر به دلیل عدم استانداردسازی در تهیه هر دو فرآورده PRP و اگزوزوم پیچیده‌تر می‌شود.³⁵ یک متاآنالیز رگرسیونی نشان داده است که درمان با MSC (که با MSC-Exos مرتبط است) ممکن است در کاهش درد ارتوپدی مؤثرتر از PRP باشد ⁴⁵، اما این نیز نیازمند تأیید بیشتر است.

بنابراین، در حالی که پتانسیل پیش‌بالینی اگزوزوم‌ها بالا است، تبدیل این پتانسیل به برتری بالینی اثبات‌شده نسبت به PRP نیازمند تحقیقات بیشتر و کارآزمایی‌های بالینی با کیفیت بالا است. در حال حاضر، PRP گزینه‌های بالینی در دسترس‌تری را ارائه می‌دهد، هرچند با محدودیت‌های مربوط به تنوع‌پذیری و شواهد متناقض برای برخی کاربردها.

بخش ۵: تحلیل مقایسه‌ای: مزایا و معایب

هر یک از روش‌های درمانی اگزوزوم و PRP دارای مجموعه‌ای از مزایا و محدودیت‌های خاص خود هستند که انتخاب بین آن‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهد.

۵.۱. مزایا و محدودیت‌های اگزوزوم‌درمانی

مزایا:

• درمان بدون سلول: از خطرات مرتبط با پیوند سلول‌های زنده مانند پتانسیل تومورزایی، رد ایمنی (در صورت ایمن بودن منبع آلوژنیک) و سمیت ناشی از تزریق سلول جلوگیری می‌کند.⁹
• پتانسیل محصولات آلوژنیک “آماده مصرف”: امکان تولید انبوه از اهداکنندگان سالم، استانداردسازی و دسترسی سریع به محصول.⁹
• عبور از سدهای بیولوژیکی: گزارش شده است که اگزوزوم‌ها می‌توانند از سدهایی مانند سد خونی-مغزی عبور کنند.²⁴
• حامل‌های طبیعی با زیست‌سازگاری بالا: به عنوان وزیکول‌های طبیعی بدن، زیست‌سازگاری خوبی دارند، ایمنی‌زایی پایینی از خود نشان می‌دهند (به ویژه MSC-Exos) و پایدار هستند و از محموله خود در برابر تجزیه محافظت می‌کنند.⁷
• پتانسیل تحویل هدفمند: به طور طبیعی یا از طریق مهندسی، می‌توانند برای تحویل محموله به سلول‌ها یا بافت‌های خاص هدفمند شوند.¹⁷
• تحویل محموله متنوع: قادر به حمل طیف وسیعی از مولکول‌ها (پروتئین‌ها، لیپیدها، اسیدهای نوکلئیک) هستند که امکان سیگنال‌دهی پیچیده و بازبرنامه‌ریزی سلولی را فراهم می‌کند.⁶
• روش‌های تجویز متنوع: علاوه بر تزریق، پتانسیل تجویز موضعی یا از طریق استنشاق (بسته به کاربرد) را دارند.¹

محدودیت‌ها:

• چالش‌های تولید و خالص‌سازی: جداسازی، خالص‌سازی و مشخصه‌یابی اگزوزوم‌ها با خلوص، بازده و ثبات بالا دشوار است.⁸ همپوشانی اندازه و چگالی با سایر وزیکول‌ها یک چالش عمده است.³⁷
• فقدان استانداردسازی: عدم وجود پروتکل‌های استاندارد برای تولید، نگهداری و سنجش قدرت (potency assays).²⁰
• تنوع وابسته به منبع: ترکیب و عملکرد اگزوزوم‌ها به شدت به نوع و وضعیت سلول منشأ (سن، سلامت، شرایط کشت) بستگی دارد.⁶
• پتانسیل اثرات ناخواسته: بسته به محموله، ممکن است اثرات نامطلوبی نیز داشته باشند (مثلاً اگزوزوم‌های مشتق از تومور می‌توانند پیشرفت سرطان را تقویت کنند).³⁴
• هزینه بالا: در حال حاضر، تولید و خالص‌سازی اگزوزوم‌ها پرهزینه است.¹¹
• موانع نظارتی: به عنوان دارو یا محصول بیولوژیک در نظر گرفته می‌شوند و نیاز به تأییدیه نظارتی دارند که هنوز برای هیچ محصول اگزوزومی درمانی صادر نشده است.¹⁴
• کمبود شواهد بالینی: داده‌های مربوط به اثربخشی بالینی و ایمنی بلندمدت، به ویژه از کارآزمایی‌های بزرگ و کنترل‌شده، محدود است.⁶⁸
• ایمنی‌زایی بالقوه آلوژنیک: اگرچه کم گزارش شده است، اما ایمنی‌زایی بلندمدت محصولات آلوژنیک نیاز به بررسی بیشتری دارد (همانطور که در بخش ۲.۲ بحث شد).

۵.۲. مزایا و محدودیت‌های درمان با PRP

مزایا:

• منبع اتولوگ: ایمنی بالا از نظر رد ایمنی و انتقال بیماری.³
• تهیه نسبتاً ساده و سریع: فرآیند تهیه شامل سانتریفیوژ خون بیمار است و می‌تواند در کلینیک انجام شود.⁴
• هزینه کمتر: معمولاً هزینه کمتری نسبت به درمان‌های سلولی یا تولید فعلی اگزوزوم‌ها دارد.¹²
• استفاده بالینی تثبیت‌شده: برای برخی شرایط خاص (هرچند اغلب off-label) به طور گسترده استفاده می‌شود و بدنه قابل توجهی از تحقیقات بالینی (با کیفیت متغیر) در مورد آن وجود دارد.³⁹
• کوکتل طبیعی فاکتورهای رشد: حاوی ترکیبی طبیعی از فاکتورهای رشد مرتبط با فرآیندهای ترمیم است.³

محدودیت‌ها:

• تنوع بالای محصول: فقدان پروتکل‌های استاندارد منجر به تنوع زیاد در غلظت پلاکت، محتوای لکوسیت و فعال‌سازی می‌شود که مقایسه نتایج را دشوار می‌کند.³
• وابستگی به بیمار: اثربخشی به کیفیت و کمیت پلاکت‌های خود بیمار (تحت تأثیر سن و وضعیت سلامتی) بستگی دارد.¹⁰
• نیاز به خون‌گیری و پردازش: فرآیند تهیه نیازمند گرفتن خون از بیمار است.⁴
• پتانسیل درد و التهاب موضعی: تزریق PRP می‌تواند باعث درد یا التهاب موقت در محل تزریق شود.⁵
• شواهد بالینی متناقض: اثربخشی برای برخی کاربردها به خوبی اثبات نشده یا نتایج مطالعات متناقض است.³⁹
• پتانسیل بازساختی محدودتر: در مقایسه با سلول‌های بنیادی، توانایی بازساختی ذاتی ندارد و عمدتاً از طریق تحریک سلول‌های موضعی عمل می‌کند.⁵
• وضعیت عمدتاً Off-label: اکثر کاربردها تأییدیه نظارتی خاص برای اندیکاسیون مربوطه را ندارند و ممکن است تحت پوشش بیمه قرار نگیرند.³⁹

جدول ۱: خلاصه مقایسه‌ای اگزوزوم‌ها در مقابل PRP

بخش ۶: وضعیت نظارتی و نظارت

چشم‌انداز نظارتی برای PRP و اگزوزوم‌ها به طور قابل توجهی متفاوت است و این تفاوت تأثیر زیادی بر دسترسی بالینی و مسیر توسعه آن‌ها دارد.

۶.۱. تنظیم مقررات درمان‌های PRP (تمرکز بر FDA)

در ایالات متحده، سازمان غذا و دارو (FDA) خود PRP را که از خون خود بیمار مشتق می‌شود، به طور کلی به عنوان یک دارو تنظیم نمی‌کند.⁹² در عوض، تمرکز FDA بر تنظیم دستگاه‌هایی است که برای تهیه PRP استفاده می‌شوند.³⁹ اکثر سیستم‌های تهیه PRP از طریق مسیر 510(k) clearance وارد بازار شده‌اند. این مسیر به دستگاه‌هایی اجازه ورود به بازار را می‌دهد که “اساساً معادل” (substantially equivalent) یک دستگاه پیشین (predicate device) باشند که قبلاً مجوز گرفته است.³⁹

نکته بسیار مهم این است که 510(k) clearance به معنای تأییدیه FDA برای یک اندیکاسیون بالینی خاص نیست.³⁹ بسیاری از دستگاه‌های پیشین که سیستم‌های PRP فعلی بر اساس آن‌ها مجوز گرفته‌اند، در ابتدا برای کاربردهای محدودی مانند مخلوط کردن با مواد پیوند استخوان به منظور بهبود خواص جابجایی (handling properties) یا برای حفظ رطوبت زخم (در مورد ژل PRP) مجوز دریافت کرده بودند.³⁹ بنابراین، استفاده بالینی رایج از تزریقات PRP برای درمان استئوآرتریت، تاندونوپاتی‌ها، ریزش مو یا جوان‌سازی پوست، به عنوان استفاده “off-label” در نظر گرفته می‌شود.³⁹

بخش ۷: تحقیقات جاری، پیشرفت‌ها و چالش‌ها

حوزه پزشکی بازساختی، به ویژه در زمینه PRP و اگزوزوم‌ها، به سرعت در حال تحول است و تحقیقات جدید به طور مداوم در حال انجام است.

۷.۱. پیشرفت‌های اخیر در علم و کاربرد اگزوزوم‌ها

تحقیقات اگزوزوم در سال‌های اخیر رشد تصاعدی داشته است. پیشرفت‌های کلیدی عبارتند از:

• درک عمیق‌تر بیولوژی اگزوزوم: شناخت بهتر مکانیسم‌های بیوژنز، ترشح و جذب اگزوزوم‌ها و همچنین تنوع محموله آن‌ها (پروتئین‌ها، لیپیدها، انواع RNA).⁶
• گسترش کاربردهای پیش‌بالینی: تعداد زیادی از مطالعات پیش‌بالینی پتانسیل درمانی اگزوزوم‌ها را در طیف وسیعی از بیماری‌ها، از جمله بیماری‌های ارتوپدی (OA، ترمیم تاندون/غضروف/عضله) ²⁰، پوستی (ترمیم زخم، جوان‌سازی، ریزش مو) ¹، عصبی (آلزایمر، آسیب نخاعی) ⁷، قلبی-عروقی ¹⁵ و ایمنی ⁷ نشان داده‌اند.
• کاوش منابع مختلف: بررسی اگزوزوم‌های مشتق از منابع سلولی متنوع، از جمله انواع مختلف MSCها (مغز استخوان، چربی، بند ناف)، پلاکت‌ها (PRP-Exos) و حتی منابع گیاهی.¹⁵ اگزوزوم‌های مشتق از MSC بند ناف (hUCMSC-Exos) به دلیل سهولت دسترسی غیرتهاجمی و پتانسیل بازساختی و تعدیل ایمنی بالا، توجه ویژه‌ای را به خود جلب کرده‌اند.³⁷
• مهندسی اگزوزوم‌ها: توسعه تکنیک‌هایی برای اصلاح سطح اگزوزوم‌ها به منظور هدف‌گیری بهتر به بافت‌های خاص، یا بارگذاری آن‌ها با محموله‌های درمانی خاص (مانند داروها، siRNA، miRNA) برای افزایش اثربخشی.¹⁷
• افزایش کارآزمایی‌های بالینی: ثبت و انجام تعداد فزاینده‌ای از کارآزمایی‌های بالینی انسانی (عمدتاً فاز I/II) برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی اولیه اگزوزوم‌ها در شرایط مختلف، از جمله OA، آسیب نخاعی، بیماری‌های پوستی و کووید-۱۹.⁸
• کاربرد تشخیصی: استفاده از اگزوزوم‌ها به عنوان بیومارکر در بیوپسی مایع برای تشخیص زودهنگام و پایش بیماری‌هایی مانند سرطان و بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی.⁸

۷.۲. پیشرفت‌های اخیر در علم و کاربرد PRP

تحقیقات در زمینه PRP نیز ادامه دارد و بر بهبود و درک بهتر این درمان متمرکز است:

• بررسی مکانیسم‌های دقیق‌تر: تحقیقات برای درک بهتر نحوه عملکرد PRP، از جمله نقش بالقوه وزیکول‌های خارج سلولی/اگزوزوم‌های موجود در آن.²⁶
• تلاش برای استانداردسازی: ادامه تلاش‌ها برای توسعه پروتکل‌های تهیه PRP استانداردتر و مشخص‌تر، با توجه به غلظت پلاکت، محتوای لکوسیت و روش‌های فعال‌سازی، به منظور کاهش تنوع و بهبود قابلیت مقایسه مطالعات.⁴
• کارآزمایی‌های بالینی و متاآنالیزها: انجام کارآزمایی‌های بالینی با کیفیت بالاتر و متاآنالیزهای جدید برای روشن کردن اثربخشی PRP در اندیکاسیون‌های خاص و مقایسه پروتکل‌های مختلف.³⁹
• بررسی عوامل مؤثر بر بیمار: تحقیق در مورد عواملی در بیمار (مانند وضعیت متابولیک یا بیوانرژتیک پلاکت‌ها) که ممکن است بر کیفیت PRP و پاسخ به درمان تأثیر بگذارند.⁷⁴
• ترکیب با سایر روش‌ها: کاوش در مورد استفاده از PRP در ترکیب با سایر درمان‌ها یا داربست‌های زیستی برای افزایش اثربخشی.⁷⁴
• گسترش کاربرد در دامپزشکی: استفاده روزافزون و تحقیق در مورد PRP برای درمان بیماری‌های ارتوپدی و ترمیم زخم در حیوانات.⁴²

۷.۳. چالش‌های کلیدی و مسیرهای آینده برای هر دو درمان

هر دو روش درمانی با چالش‌های مهمی روبرو هستند که باید برای تحقق کامل پتانسیل آن‌ها برطرف شوند:

چالش‌های اگزوزوم‌درمانی:

• تولید و استانداردسازی: چالش اصلی، توسعه روش‌های مقیاس‌پذیر، مقرون به صرفه و مطابق با GMP برای تولید، خالص‌سازی، مشخصه‌یابی و نگهداری اگزوزوم‌ها با کیفیت و کمیت ثابت است.¹⁶ این شامل توسعه سنجش‌های قدرت (potency assays) قابل اعتماد برای ارزیابی فعالیت بیولوژیکی هر بچ تولیدی است.²⁰
• اثبات بالینی: نیاز مبرم به انجام کارآزمایی‌های بالینی بزرگ، چندمرکزی، تصادفی و کنترل‌شده برای اثبات قطعی ایمنی و اثربخشی اگزوزوم‌ها در مقایسه با دارونما یا درمان‌های استاندارد.⁶⁸
• مکانیسم و هدف‌گیری: درک کامل مکانیسم‌های عملکرد و شناسایی محموله‌های مؤثر برای بیماری‌های خاص و توسعه روش‌های هدفمندسازی کارآمد برای افزایش اثربخشی و کاهش دوز مورد نیاز.²⁰
• مقررات: پیمایش مسیر پیچیده نظارتی برای کسب تأییدیه به عنوان دارو یا محصول بیولوژیک.³⁶
• هزینه: کاهش هزینه‌های تولید و درمان برای دسترسی گسترده‌تر.

چالش‌های درمان با PRP:

• استانداردسازی تهیه: چالش اصلی و دیرینه، دستیابی به استانداردسازی پروتکل‌های تهیه PRP است تا امکان مقایسه معنی‌دار مطالعات و پیش‌بینی نتایج بالینی فراهم شود.³ این شامل گزارش دقیق غلظت پلاکت، محتوای لکوسیت، حجم، روش فعال‌سازی و غیره است.
• اثبات بالینی قطعی: نیاز به کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده (RCT) با کیفیت بالا برای تعیین قطعی اثربخشی PRP برای بسیاری از اندیکاسیون‌ها و شناسایی زیرگروه‌هایی از بیماران که بیشترین سود را می‌برند.³⁹
• درک عوامل مؤثر: شناسایی بهتر عوامل مرتبط با بیمار که بر پاسخ به درمان PRP تأثیر می‌گذارند.⁷⁴
• وضعیت نظارتی و پوشش بیمه: حرکت به سمت کسب تأییدیه‌های مبتنی بر اندیکاسیون در صورت وجود شواهد کافی و بهبود پوشش بیمه‌ای.⁹²

چالش مشترک و آینده:

چالش فراگیر و اصلی برای هر دو درمان، علی‌رغم مراحل مختلف توسعه‌شان، استانداردسازی است. برای PRP، این به معنای استانداردسازی تهیه برای دستیابی به محصولات سازگار و داده‌های بالینی قابل مقایسه است. برای اگزوزوم‌ها، این به معنای استانداردسازی تولید، خالص‌سازی و مشخصه‌یابی برای برآورده کردن الزامات نظارتی و تضمین اثرات درمانی قابل تکرار است.3 بدون پرداختن به استانداردسازی، مقایسه اثربخشی بین مطالعات، تضمین ایمنی بیمار و دستیابی به تأییدیه نظارتی برای استفاده گسترده، برای هر دو درمان، به ویژه برای اگزوزوم‌ها که هدفشان کسب وضعیت دارو/بیولوژیک است، دشوار باقی می‌ماند. مسیر آینده احتمالاً شامل تحقیقات بیشتر در مورد مکانیسم‌ها، توسعه روش‌های تولید/تهیه بهتر، انجام کارآزمایی‌های بالینی دقیق‌تر و کاوش در مورد درمان‌های ترکیبی (مانند اگزوزوم‌ها یا PRP با داربست‌ها) خواهد بود.31

نتیجه‌گیری

این گزارش، مروری جامع و مقایسه‌ای بر دو رویکرد مهم در پزشکی بازساختی، یعنی پلاسمای غنی از پلاکت (PRP) و اگزوزوم‌ها، بر اساس شواهد موجود در مقالات علمی پزشکی ارائه داد.

PRP به عنوان یک درمان اتولوگ تثبیت‌شده، با بهره‌گیری از غلظت بالای پلاکت‌ها و فاکتورهای رشد مشتق از خون خود بیمار، عمل می‌کند. مکانیسم اصلی آن تحریک مستقیم سلول‌های موضعی از طریق این فاکتورهای رشد است. PRP به طور گسترده‌ای در کاربردهای بالینی، به ویژه در ارتوپدی و پوست/زیبایی‌شناسی، به صورت off-label استفاده می‌شود. مزایای اصلی آن شامل ایمنی ذاتی منبع اتولوگ و سهولت نسبی تهیه است. با این حال، بزرگترین محدودیت آن، فقدان استانداردسازی در پروتکل‌های تهیه است که منجر به تنوع قابل توجه در محصول و نتایج بالینی متناقض برای بسیاری از اندیکاسیون‌ها می‌شود. اثربخشی آن نیز می‌تواند به وضعیت بیمار وابسته باشد.

اگزوزوم‌ها، نانووزیکول‌های بدون سلول هستند که به عنوان پیام‌رسان‌های بین سلولی عمل کرده و محموله متنوعی از مولکول‌های زیست‌فعال (پروتئین‌ها، لیپیدها، RNAها) را به سلول‌های هدف تحویل می‌دهند و عملکرد آن‌ها را تعدیل می‌کنند. آن‌ها پتانسیل ارائه مزایای قابل توجهی نسبت به PRP دارند، از جمله: ماهیت بدون سلول (کاهش خطرات مرتبط با سلول‌درمانی)، پتانسیل تولید محصولات آلوژنیک استاندارد شده و آماده مصرف (مقیاس‌پذیری و ثبات)، توانایی عبور از سدهای بیولوژیکی و ارائه سیگنال‌دهی پیچیده‌تر از طریق انتقال محموله. اگزوزوم‌های مشتق از PRP (PRP-Exos) به عنوان میانجی‌های بالقوه اثرات PRP، و اگزوزوم‌های مشتق از MSC به عنوان منابع آلوژنیک رایج، مورد توجه ویژه قرار گرفته‌اند. با این حال، اگزوزوم‌درمانی در مراحل اولیه توسعه قرار دارد و با چالش‌های عمده‌ای در زمینه تولید مقیاس‌پذیر و استاندارد شده (GMP)، خالص‌سازی، مشخصه‌یابی، اثبات اثربخشی بالینی از طریق کارآزمایی‌های دقیق و کسب تأییدیه نظارتی به عنوان دارو/بیولوژیک روبرو است. در حال حاضر، هیچ محصول اگزوزومی درمانی تأیید شده‌ای وجود ندارد و استفاده بالینی از آن‌ها خارج از کارآزمایی‌های تحقیقاتی مورد تأیید، غیرقانونی و بالقوه خطرناک است.

در مقایسه مستقیم، در حالی که PRP گزینه‌های بالینی در دسترس (هرچند با محدودیت) را در حال حاضر ارائه می‌دهد، اگزوزوم‌ها نمایانگر یک مسیر آینده بسیار امیدوارکننده در پزشکی بازساختی هستند. پتانسیل اگزوزوم‌ها برای ارائه درمان‌های استاندارد شده، قوی‌تر و با کاربرد وسیع‌تر (به دلیل پتانسیل آلوژنیک) قابل توجه است. مسیر تکاملی این حوزه ممکن است به سمتی برود که درمان‌های مبتنی بر اگزوزوم، به ویژه پس از غلبه بر چالش‌های تولیدی و نظارتی، بتوانند در برخی اندیکاسیون‌ها مکمل PRP شده یا حتی جایگزین آن شوند. با این حال، سادگی، هزینه کمتر و ماهیت اتولوگ PRP احتمالاً جایگاه آن را، به ویژه برای برخی کاربردها، در آینده قابل پیش‌بینی حفظ خواهد کرد. تحقیقات مستمر و تمرکز بر استانداردسازی و اعتبارسنجی بالینی دقیق، کلید تحقق کامل پتانسیل هر دو روش درمانی خواهد بود.

Sources des citations

1. Advances in regenerative medicine-based approaches for skin regeneration and rejuvenation – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11861087/
2. Regenerative Medicine, Stem Cell Therapies, and Platelet-Rich Plasma: Where Is the Evidence? | Aesthetic Surgery Journal | Oxford Academic, consulté le avril 12, 2025, https://academic.oup.com/asj/article/40/4/460/5702090
3. Platelet-Rich Plasma: New Performance Understandings and …, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7589810/
4. A Review of Platelet-Rich Plasma: History, Biology, Mechanism of Action, and Classification – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5806188/
5. Stem-cell therapy and platelet-rich plasma in regenerative medicines: A review on pros and cons of the technologies, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6306612/
6. The biology, function, and biomedical applications of exosomes – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7717626/
7. Exosome Theranostics: Biology and Translational Medicine – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5743472/
8. Clinical Applications of Exosomes: A Critical Review – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11277529/
9. Mesenchymal Stem/Stromal Cell-Derived Exosomes for Immunomodulatory Therapeutics and Skin Regeneration – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7290908/
10. Exosomes vs PRP – Which Is Better? – Allure Wellness, consulté le avril 12, 2025, https://www.allurelasermedspa.com/exosomes-vs-prp-which-is-better-5/
11. Exosomes vs PRP Injections: Which Regenerative Treatment Works Best?, consulté le avril 12, 2025, https://texasspineandpain.com/exosomes-vs-prp-injections-which-regenerative-treatment-works-best/
12. Exosomes vs. PRP: Which is Best For Me? | Dr. Raffi Hovsepian’s Expert Advice, consulté le avril 12, 2025, https://www.rhmd.com/blog/exosomes-vs-prp-which-is-best-for-me/
13. Exosome Products Remain Unapproved Drugs: Kimera Labs – Regenexx, consulté le avril 12, 2025, https://regenexx.com/blog/exosome-products-remain-unapproved-drugs-kimera-labs/
14. FDA Warnings on Exosome and Umbilical Cord Stem Cell Products! – Regenexx, consulté le avril 12, 2025, https://regenexx.com/blog/fda-public-health-warnings-on-exosome-and-umbilical-cord-stem-cell-products/
15. Mesenchymal stem cell-derived exosomes: Toward cell-free therapeutic strategies in regenerative medicine – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7477653/
16. A comprehensive review on recent advances in exosome isolation and characterization: Toward clinical applications – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11418158/
17. Exosome: A Review of Its Classification, Isolation Techniques, Storage, Diagnostic and Targeted Therapy Applications – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7519827/
18. The exosome: a review of current therapeutic roles and capabilities in human reproduction, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9794547/
19. Effect study of exosomes derived from platelet-rich plasma in the …, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9983202/
20. Potential and challenges of utilizing exosomes in osteoarthritis therapy (Review), consulté le avril 12, 2025, https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijmm.2025.5484
21. Exosomes in disease and regeneration: biological functions, diagnostics, and beneficial effects – American Journal of Physiology, consulté le avril 12, 2025, https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpheart.00075.2020
22. Frontier Review of the Molecular Mechanisms and Current Approaches of Stem Cell-Derived Exosomes – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10093591/
23. Exosomes in osteoarthritis: Updated insights on pathogenesis, diagnosis, and treatment – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9362859/
24. Exploring the reality of exosomes in dermatology – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11745280/
25. Exosomes: a review of biologic function, diagnostic and targeted therapy applications, and clinical trials – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11238361/
26. Exosomes derived from platelet-rich plasma promote the re-epithelization of chronic cutaneous wounds via activation of YAP in a diabetic rat model – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5196887/
27. Exosomes in the Pathogenesis, Progression, and Treatment of Osteoarthritis – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8945849/
28. Exosomes in Dermatological Research: Unveiling Their Multifaceted Role in Cellular Communication, Healing, and Disease Modulation – MDPI, consulté le avril 12, 2025, https://www.mdpi.com/2079-9284/12/1/16
29. The value of platelet-rich plasma-derived extracellular vesicles in modern medicine – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10880568/
30. The potential of exosomes in regenerative medicine and in the diagnosis and therapies of neurodegenerative diseases and cancer – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11966052/
31. Engineering homologous platelet-rich plasma, platelet-rich plasma-derived exosomes, and mesenchymal stem cell-derived exosomes-based dual-crosslinked hydrogels as bioactive diabetic wound dressings – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10206161/
32. Exosomes Isolated From Platelet-Rich Plasma and Mesenchymal Stem Cells Promote Recovery of Function After Muscle Injury | Request PDF – ResearchGate, consulté le avril 12, 2025, https://www.researchgate.net/publication/342223102_Exosomes_Isolated_From_Platelet-Rich_Plasma_and_Mesenchymal_Stem_Cells_Promote_Recovery_of_Function_After_Muscle_Injury
33. Engineering Exosomes for CNS Disorders: Advances, Challenges, and Therapeutic Potential – MDPI, consulté le avril 12, 2025, https://www.mdpi.com/1422-0067/26/7/3137
34. Emerging role of exosomes in cancer therapy: progress and challenges – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11727182/
35. Advances in Platelet Rich Plasma-Derived Extracellular Vesicles for Regenerative Medicine: A Systematic-Narrative Review – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10488108/
36. Clinical Applications of Exosomes: A Critical Review – MDPI, consulté le avril 12, 2025, https://www.mdpi.com/1422-0067/25/14/7794
37. Exosome Source Matters: A Comprehensive Review from the Perspective of Diverse Cellular Origins – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11858990/
38. A Comprehensive Review of Platelet-Rich Plasma and Its Emerging Role in Accelerating Bone Healing – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10939108/
39. The Economics and Regulation of PRP in the Evolving Field of Orthopedic Biologics – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6220002/
40. A Comprehensive Review on Platelet-Rich Plasma Activation: A Key Player in Accelerating Skin Wound Healing – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10725573/
41. Platelet-rich plasma therapy – future or trend? – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3580559/
42. Literature review details and supports the application of platelet-rich plasma products in canine medicine, particularly as an orthobiologic agent for osteoarthritis in – AVMA Journals, consulté le avril 12, 2025, https://avmajournals.avma.org/view/journals/javma/262/S1/javma.23.12.0692.xml
43. Intra-Articular Platelet-Rich Plasma Injections in Knee Osteoarthritis: A Review of Their Current Molecular Mechanisms of Action and Their Degree of Efficacy, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8836227/
44. Use of platelet rich plasma for skin rejuvenation – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11035968/
45. Advancements in Regenerative Therapies for Orthopedics: A Comprehensive Review of Platelet-Rich Plasma, Mesenchymal Stem Cells, Peptide Therapies, and Biomimetic Applications – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11943164/
46. Advancements in Regenerative Therapies for Orthopedics: A Comprehensive Review of Platelet-Rich Plasma, Mesenchymal Stem Cells, Peptide Therapies, and Biomimetic Applications – MDPI, consulté le avril 12, 2025, https://www.mdpi.com/2077-0383/14/6/2061
47. Current Status and Advancements in Platelet-Rich Plasma Therapy – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38021947/
48. The Efficacy of Platelet-Rich Plasma on Tendon and Ligament Healing: A Systematic Review and Meta-analysis With Bias Assessment – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29268037/
49. Definition of autologous – NCI Dictionary of Cancer Terms, consulté le avril 12, 2025, https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/autologous
50. Autologous Cell Therapy – Single Use Support, consulté le avril 12, 2025, https://www.susupport.com/knowledge/biopharmaceutical-products/cell-gene-therapy/what-autologous
51. AUTOLOGOUS Definition & Meaning – Merriam-Webster, consulté le avril 12, 2025, https://www.merriam-webster.com/dictionary/autologous
52. AUTO:And Autologous | Autologous Medical Treatments Overview – Ontosight.ai, consulté le avril 12, 2025, https://ontosight.ai/glossary/term/And-Autologous—AUTO
53. Autologous | UCLA BSCRC, consulté le avril 12, 2025, https://stemcell.ucla.edu/glossary/autologous
54. Medical Definition of Autologous – RxList, consulté le avril 12, 2025, https://www.rxlist.com/autologous/definition.htm
55. Autologous Stem Cell Transplant for Multiple Myeloma, consulté le avril 12, 2025, https://www.myeloma.org/autologous-stem-cell-transplant
56. Allogeneic vs. autologous mesenchymal stem/stromal cells in their medication practice, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8561357/
57. Allogeneic Cell Therapy: A New Paradigm in Therapeutics – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4411634/
58. Immunogenicity of allogeneic mesenchymal stem cells – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3822979/
59. Anti-Donor Immune Responses Elicited by Allogeneic Mesenchymal Stem Cells and Their Extracellular Vesicles: Are We Still Learning?, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5705547/
60. Safety and potential effects of intrathecal injection of allogeneic human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosomes in complete subacute spinal cord injury: a first-in-human, single-arm, open-label, phase I clinical trial, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11346059/
61. Isolation of Platelet-Derived Exosomes from Human Platelet-Rich Plasma: Biochemical and Morphological Characterization – MDPI, consulté le avril 12, 2025, https://www.mdpi.com/1422-0067/23/5/2861
62. Isolation of Platelet-Derived Exosomes from Human Platelet-Rich Plasma: Biochemical and Morphological Characterization – ResearchGate, consulté le avril 12, 2025, https://www.researchgate.net/publication/359064067_Isolation_of_Platelet-Derived_Exosomes_from_Human_Platelet-Rich_Plasma_Biochemical_and_Morphological_Characterization
63. Platelet‐rich plasma‐derived extracellular vesicles: A superior alternative in regenerative medicine? – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8666280/
64. Comparison and Investigation of Exosomes Derived from Platelet-Rich Plasma Activated by Different Agonists – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34006140/
65. Comparison and Investigation of Exosomes Derived from Platelet-Rich Plasma Activated by Different Agonists – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8138303/
66. Platelet-rich plasma-derived exosomes enhance mesenchymal stem cell paracrine function and nerve regeneration potential – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38290175/
67. Exosomes derived from platelet-rich plasma promote diabetic wound healing via the JAK2/STAT3 pathway – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37953957/
68. Therapeutic Potential of Extracellular Vesicles (Exosomes) Derived From Platelet‐Rich Plasma: A Literature Review – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11845942/
69. Exosomes derived from platelet-rich plasma present a novel potential in repairing knee articular cartilage defect combined with cyclic peptide-modified β-TCP scaffold – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39497084/
70. Exosomes Isolated From Platelet-Rich Plasma and Mesenchymal Stem Cells Promote Recovery of Function After Muscle Injury – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32543878/
71. Platelet-rich plasma-derived exosomes promote rotator cuff tendon-bone healing – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37984013/
72. Clinical applications of stem cell-derived exosomes – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10784577/
73. Exosomes vs PRP: Transform Your Skin Care Routine – Kim Gallo Esthetics, consulté le avril 12, 2025, https://kimgalloesthetics.com/blog/exosomes-vs-prp
74. Editorial: Recent advances in platelet-concentrate therapy in regenerative medicine – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11628243/
75. A systematic review and meta‐analysis of clinical trials assessing safety and efficacy of human extracellular vesicle‐based therapy – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11220457/
76. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a phase I/II clinical trial – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10582850/
77. The promising role of autologous and allogeneic mesenchymal stromal cells in managing knee osteoarthritis. What is beyond Mesenchymal stromal cells?, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8857498/
78. Therapeutic Features and Updated Clinical Trials of Mesenchymal Stem Cell (MSC)-Derived Exosomes – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7916919/
79. Exosomes derived from mesenchymal stem cells: A novel agent for skin aging treatment, consulté le avril 12, 2025, http://bmrat.org/index.php/BMRAT/article/view/946
80. Advances and challenges in cell therapy for neuropathic pain based on mesenchymal stem cells – Frontiers, consulté le avril 12, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2025.1536566/full
81. The Well-Forgotten Old: Platelet-Rich Plasma in Modern Anti-Aging Therapy – MDPI, consulté le avril 12, 2025, https://www.mdpi.com/2073-4409/13/21/1755
82. Platelet Rich Plasma and Its Use in Hair Regrowth: A Review – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35300222/
83. Therapeutic application of mesenchymal stem cell-derived exosomes in skin wound healing, consulté le avril 12, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/bioengineering-and-biotechnology/articles/10.3389/fbioe.2024.1428793/full
84. Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles in Wound Healing – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9699035/
85. Therapeutic Potential of Exosomes in Tendon and Tendon–Bone Healing: A Systematic Review of Preclinical Studies – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10299056/
86. Exosomes derived from MSC as drug system in osteoarthritis therapy – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10993706/
87. Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a promising cell-free therapy for knee osteoarthritis – Frontiers, consulté le avril 12, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/bioengineering-and-biotechnology/articles/10.3389/fbioe.2024.1309946/full
88. Exosomes and solid cancer therapy: where are we now? – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11832697/
89. The Roles of Exosomes in Regulating Hair Follicle Growth – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11232880/
90. skinhavenclinic.com, consulté le avril 12, 2025, https://skinhavenclinic.com/why-exosomes-are-better-than-prp/#:~:text=Exosomes%20have%20been%20shown%20to,frequent%20treatments%20to%20maintain%20results.
91. Exosomes vs PRP Therapy: What’s the Difference?, consulté le avril 12, 2025, https://skinhavenclinic.com/why-exosomes-are-better-than-prp/
92. Platelet-Rich Plasma (PRP) Injections – Johns Hopkins Medicine, consulté le avril 12, 2025, https://www.hopkinsmedicine.org/health/treatment-tests-and-therapies/plateletrich-plasma-prp-treatment
93. Is Platelet Rich Plasma Therapy Approved by FDA? – Delaware Integrative Healthcare, consulté le avril 12, 2025, https://deintegrativehealthcare.com/is-platelet-rich-plasma-therapy-approved-by-fda/
94. Global Health Brief – Platelet Rich Plasma: A Closer Look – RGA, consulté le avril 12, 2025, https://www.rgare.com/knowledge-center/article/global-health-brief—platelet-rich-plasma-a-closer-look
95. Is PRP Therapy Approved By the FDA? – Integrative Physical Health, consulté le avril 12, 2025, http://integrativephysicalhealth.com/is-prp-therapy-approved-by-the-fda/
96. US definitions, current use, and FDA stance on use of platelet-rich plasma in sports medicine – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25268794/
97. US Definitions, Current Use, and FDA Stance on Use of Platelet-Rich Plasma in Sports Medicine – Thieme Connect, consulté le avril 12, 2025, https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0034-1390030.pdf
98. Regenerative treatment of canine osteogenic lesions with Platelet-Rich Plasma and hydroxyapatite: a case report – Frontiers, consulté le avril 12, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/veterinary-science/articles/10.3389/fvets.2024.1459714/full
99. Exosomes of stem cells: a potential frontier in the treatment of osteoarthritis | Precision Clinical Medicine | Oxford Academic, consulté le avril 12, 2025, https://academic.oup.com/pcm/article/8/1/pbae032/7909085
100. Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a promising cell-free therapy for knee osteoarthritis – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38292826/
101. Comprehensive Analysis of Therapeutic Strategies Using Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes in Preclinical Models of Osteoarthritis | medRxiv, consulté le avril 12, 2025, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.09.19.24313971v1.full-text
102. Strategies for promoting tendon-bone healing: Current status and prospects – Frontiers, consulté le avril 12, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/bioengineering-and-biotechnology/articles/10.3389/fbioe.2023.1118468/full
103. Prospect of Exosome in Ligament Healing: A Systematical Review – PMC – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10757805/
104. The urgent need for clear and concise regulations on exosome-based interventions – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11589178/
105. Current challenges surrounding exosome treatments – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11870656/
106. Recent Research Progress of Wound Healing Biomaterials Containing Platelet-Rich Plasma – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11970316/
107. Perspectives of Regenerative Medicine in Dermatology and Cosmetology – MDPI, consulté le avril 12, 2025, https://www.mdpi.com/2079-9284/11/6/188
108. Effectiveness of platelet‐rich plasma in treating female hair loss: A systematic review and meta‐analysis of randomized controlled trials – PubMed Central, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11342464/
109. The Innovative and Evolving Landscape of Topical Exosome and Peptide Therapies: A Systematic Review of the Available Literature, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11023079/
110. A systematic review of the efficacy, safety and satisfaction of regenerative medicine treatments, including platelet‐rich plasma, stromal vascular fraction and stem cell‐conditioned medium for hypertrophic scars and keloids, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10961894/
111. PRP Injections Vs Exosome Therapy – Aesthetics Today, consulté le avril 12, 2025, https://aesthetics.today/non-surgical/prp-injections-vs-exosome-therapy
112. A Pilot Randomized Controlled Trial (RCT) Evaluating the Efficacy of an Exosome-Containing Plant Extract Formulation for Treating Male Alopecia – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11943915/
113. Exosomes for Treating Hair Loss: A Review of Clinical Studies – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39447204/
114. Exosome therapy in hair regeneration: A literature review of the evidence, challenges, and future opportunities – PubMed, consulté le avril 12, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35441799/
115. Effectiveness of Exosome Treatment in Androgenetic Alopecia: Outcomes of a Prospective Study – PMC, consulté le avril 12, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11588828/
116. Consumer Alert on Regenerative Medicine Products Including Stem Cells and Exosomes, consulté le avril 12, 2025, https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/consumers-biologics/consumer-alert-regenerative-medicine-products-including-stem-cells-and-exosomes
117. Public Safety Notification on Exosome Products – FDA, consulté le avril 12, 2025, https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/public-safety-notification-exosome-products
118. Advanced therapy medicinal products: Overview – EMA – European Union, consulté le avril 12, 2025, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/advanced-therapy-medicinal-products-overview
119. Regulatory Framework for Advanced Therapy Medicinal Products in Europe and United States – Frontiers, consulté le avril 12, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2019.00921/full
120. Stem Cell and Exosome Products | HAI – CDC Archive, consulté le avril 12, 2025, https://archive.cdc.gov/www_cdc_gov/hai/outbreaks/stem-cell-products.html
121. FDA Cracking Down on Unapproved HCT/Ps with Fourth Untitled Letter of 2023, consulté le avril 12, 2025, https://www.fdalawblog.com/2023/06/articles/fda/fda-cracking-down-on-unapproved-hct-ps-with-fourth-untitled-letter-of-2023/
122. Marketing Regulatory Oversight of Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) in Europe: The EMA/CAT Perspective | Request PDF – ResearchGate, consulté le avril 12, 2025, https://www.researchgate.net/publication/282039239_Marketing_Regulatory_Oversight_of_Advanced_Therapy_Medicinal_Products_ATMPs_in_Europe_The_EMACAT_Perspective
123. What are ATMPs?, consulté le avril 12, 2025, https://atmpsweden.se/about-atmps/what-are-atmps/
124. Scientific recommendations on classification of advanced therapy medicinal products – EMA, consulté le avril 12, 2025, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/marketing-authorisation/advanced-therapies-marketing-authorisation/scientific-recommendations-classification-advanced-therapy-medicinal-products
125. EMA adopts guideline on requirements for clinical-stage ATMPs – RAPS, consulté le avril 12, 2025, https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2025/2/ema-adopts-guideline-on-requirements-for-clinical