کاربرد اگزوزوم مشتق از خون در شین اسپلینت

Introduction

شین اسپلینت (Medial Tibial Stress Syndrome؛ MTSS) یکی از شایع‌ترین علل درد ساق در ورزشکاران و افراد فعال است که ناشی از بارگذاری مکرر و ناتوانی در تطابق با تغییرات مکانیکی می‌باشد. درمان‌های فعلی شامل اصلاح بارگذاری، فیزیوتراپی، ارتوز، دارودرمانی و در موارد مقاوم، درمان‌های نوین بازسازی‌گر است. با وجود این، تعداد قابل توجهی از بیماران پاسخ ناکافی نشان می‌دهند و نیاز به استراتژی‌های بیولوژیک کم‌خطر و مؤثر وجود دارد. در این چارچوب، استفاده از اگزوزوم مشتق از خون به‌عنوان یک روش سلول-آزاد (cell-free) با پتانسیل القای ترمیم بافتی، التیام رگ‌زایی، و تنظیم ایمنی محلی مورد توجه قرار گرفته است. این مرور جامع سعی دارد مبانی بیولوژیک، شواهد پیش‌بالینی و بالینی مرتبط، پروتکل‌های درمانی پیشنهادی، اندیکاسیون‌ها و کنتراندیکاسیون‌ها و مدیریت عوارض را برای کاربرد بالینی اگزوزوم مشتق از خون در شین اسپلینت تبیین کند.

مکانیسم اثر و پاتوفیزیولوژی

پاتوفیزیولوژی شین اسپلینت (MTSS)

در MTSS، مجموعه‌ای از فرآیندهای مکانیکی و التهابی نقش دارند که شامل افزایش بار تکراری، خستگی استخوانی، میکروترومای پریوست، دگرگونی‌های ماتریکس بین‌بافتی و پاسخ التهابی موضعی است. اختلال در بازسازی استخوان و اختلال در عروق کوچک ناحیه‌ای منجر به درد و کاهش عملکرد می‌شود.

اصول بیولوژیک عملکرد اگزوزوم‌ها

اگزوزوم مشتق از خون ذرات وزیکولی فراسلولی با قطر 30–150 نانومتر هستند که محتوایی شامل miRNAها، پروتئین‌ها، فاکتورهای رشدی و لیپیدها را به سلول‌های هدف منتقل می‌کنند. این ناقلین بین‌سلولی می‌توانند مسیرهای سیگنالی مرتبط با تکثیر سلولی، تمایز، رگزایی و تنظیم ایمنی را مختل یا تقویت کنند (Raposo & Stoorvogel; Yáñez-Mó et al.).

تأثیرات پرو-ترمیمی

اگزوزوم‌ها می‌توانند پروفایل ژنی سلول‌های میزبان را تغییر داده و فراخوانی پاسخ‌های ترمیمی از جمله افزایش بیان فاکتورهای آنگیوژنیک (VEGF)، استحکام ماتریکس از طریق القای تولید کلاژن و تحریک سلول‌های استخوان‌ساز/تاندون‌ساز را موجب شوند.

تأثیرات ایمونومدولاتور

اگزوزوم مشتق از خون حاوی مولکول‌های ضدالتهابی (مثلاً آنالوگ‌های IL-10 و miRNAهای ضدالتهابی) هستند که می‌توانند پاسخ التهابی موضعی را تعدیل کرده و شرایط را برای بازسازی بافت فراهم سازند.

مکانیسم‌های اختصاصی مرتبط با MTSS

با توجه به اینکه MTSS شامل آسیب پریوست و اختلال در بازسازی استخوان است، اثرات رگزایی و القای استئوبلاستیک اگزوزوم مشتق از خون می‌تواند موجب افزایش خون‌رسانی موضعی، کاهش میکرونکروزها و تسریع ترمیم ماتریکسی گردد؛ همچنین تنظیم پاسخ التهابی می‌تواند درد و تورم را کاهش دهد.

مداخلهٔ سیستمیک مقابل موضعی

درمان موضعی (Perilesional / periperiosteal) با اگزوزوم مشتق از خون جهت ایجاد اثر متمرکز در ناحیه آسیب‌دیده توصیه می‌شود و مزایای کاهش دسترسی سیستمیک و افزایش غلظت موضعی را دارد.

اندیکاسیون‌ها و کنتراندیکاسیون‌های بالینی

اندیکاسیون‌های بالقوه (Indications)

• بیماران با تشخیص بالینی و/یا تصویربرداری تأییدشده MTSS که پس از حداقل 6–12 هفته درمان محافظه‌کارانه (استراحت نسبی، اصلاح تمرین، فیزیوتراپی) بهبود ناکافی دارند.
• MTSS مزمن با درد محدودکننده فعالیت و شواهد آسیب پریوست یا تغییرات استخوانی در MRI/اسکن استخوان.
• بیمارانی که تمایل به راه‌حل‌های سلولی-آزاد اتولوگ دارند و می‌خواهند از درمان‌های بیولوژیک کم‌خطر استفاده کنند.
• مواردی که تمایل به تسریع بازگشت به فعالیت ورزشی در کنار رویکردهای توان‌بخشی کنترل‌شده دارند.

کنتراندیکاسیون‌های مطلق و نسبی (Contraindications)

• عفونت فعال پوستی یا بافت نرم در محل تزریق (کنتراندیکاسیون مطلق تا رفع عفونت).
• بیماران با اختلالات انعقادی کنترل‌نشده یا مصرف داروهای ضدانعقاد که خطر خون‌ریزی موضعی را افزایش می‌دهند (تعدیل درمان لازم است).
• بیماران مبتلا به بدخیمی فعال سیستمیک؛ استفاده باید با احتیاط و در واحدهای تحقیقاتی انجام شود زیرا اثربخشی و بی‌خطر بودن بلندمدت در این جمعیت کاملاً مشخص نیست.
• حساسیت یا واکنش‌های ایمنی شدید به فرآورده‌های خونی اتولوگ بسیار نادر است اما در صورت سابقه واکنش، تصمیم‌گیری احتیاط‌آمیز لازم است.

نکات انتخاب بیمار

ارزیابی جامع شامل تاریخچه، معاینه بالینی، تصویربرداری هدفمند و بررسی ریسک‌های هماتولوژیک و عفونی (به‌خصوص در بیماران دیابتی یا ایمونوساپرسی) باید پیش از اقدام انجام شود.

پروتکل درمانی استاندارد

اصل کلی و حوزهٔ مداخله

هدف از درمان، تحویل غلظت مؤثر اگزوزوم مشتق از خون به ناحیه پریوستال مبتلا به‌منظور تحریک رگزایی، القای بازسازی ماتریکسی و کاهش التهاب موضعی است. به‌دلیل ماهیت اتولوگ محصول، پروتکل درمانی باید بر اساس وضعیت بالینی و پاسخ بیمار تنظیم شود.

دوزاژ و حجم توصیه‌شده

بر اساس جمع‌بندی شواهد بالینی و تجارب حوزهٔ بازسازی بافت، محدودهٔ پیشنهادی برای تزریق موضعی در MTSS عبارت است از:

• حجم تزریقی: معمولاً در بازهٔ 1 تا 5 میلی‌لیتر از تعلیق اگزوزوم مشتق از خون به‌صورت موضعی (perilesional/periosteal) استفاده می‌شود. انتخاب حجم بر اساس اندازه‌ی ناحیه، شدت آسیب و تجربهٔ درمانگر است.
• غلظت: از آنجا که استانداردهای بین‌المللی برای غلظت اگزوزوم اتولوگ هنوز در حال تثبیت است، پیشنهاد می‌شود از محصولات کیت‌شده با مشخصات محصول (مانند آنچه توسط استاندارد کیت ارائه می‌شود) استفاده گردد تا اثرگذاری و تکرارپذیری فراهم شوند.

تعداد جلسات و فواصل

یک الگوریتم بالینی پیشنهادی مبتنی بر شواهد و تجارب بالینی به شرح زیر است:

1. جلسهٔ اولیه: تزریق 1–5 میلی‌لیتر در ناحیهٔ پرولاژ پریوستال.
2. جلسات تکرار: معمولاً 1 تا 3 جلسهٔ تکرار با فاصلهٔ 2 تا 4 هفته بین جلسات در نظر گرفته می‌شود؛ ارزیابی بالینی درد و عملکرد بعد از هر جلسه انجام شود تا نیاز به تکرار تعیین گردد.
3. پیگیری بلندمدت: ارزیابی بالینی و تصویربرداری در 3 ماه و در صورت نیاز در 6 ماه برای ارزیابی ساختار استخوان و بازگشت به فعالیت ورزشی توصیه می‌شود.

توجه: این توصیه‌ها عمومی‌اند و باید با نظر پزشک معالج و بر اساس وضعیت بالینی بیمار فردی‌سازی شوند. از ذکر جزئیات آماده‌سازی آزمایشگاهی (سرعت یا زمان سانتریفیوژ و دیگر پارامترهای فرایند) اجتناب شده است.

نقش کیت‌های بالینی و مزیت‌های عملی

استفاده از کیت‌های استاندارد مانند کیـت PRP، کیـت اگزوزوم PRP اتولوگ، کیـت PRF و کیـت ارتوکین برند استاندارد کیت می‌تواند تکرارپذیری، استانداردسازی و امکان انجام فرایند در مراکز سرپایی را افزایش دهد. نقطه تمایز کلیدی این مجموعه‌ها، فناوری توانمندکنندهٔ جداسازی اگزوزوم مشتق از خون به‌صورت اتولوگ بدون نیاز به اولتراسانتریفیوژ است که اجرای درمان را در محیط کلینیکال ساده‌تر و اقتصادی‌تر می‌نماید.

شواهد بالینی، نتایج و پیگیری بیمار

شواهد پیش‌بالینی و مکانیکی

مطالعات آزمایشگاهی و حیوانی نشان داده‌اند که اگزوزوم‌ها قادر به:

• افزایش تکثیر و مهاجرت فاکتورهای ترمیمی سلولی (تاندونوسیت‌ها و استئوبلاست‌ها).
• افزایش رگزایی موضعی با ارتقای بیان VEGF و فاکتورهای مرتبط.
• کاهش فراگیری التهابی و فیبروز از طریق ارسال miRNAهای ضدالتهابی.

این نتایج مکانیکی مبنای علمی قوی برای آزمون بالینی در آسیب‌های مرتبط با MTSS فراهم می‌آورد (مرورهای تخصصی حوزه اگزوزوم و بازسازی بافت).

شواهد بالینی در آسیب‌های اسکلتی–عضلانی

در حالی که داده‌های تصادفی‌شده بزرگ و متعدد ویژهٔ MTSS هنوز محدودند، مطالعات بالینی و گزارش‌های موردی در تاندون‌ها، رباط‌ها و غضروف نشان داده‌اند که درمان‌های مبتنی بر اگزوزوم اتولوگ یا مشتق از پلاکت ممکن است درد را کاهش داده، زمان بازگشت به فعالیت را کوتاه‌تر کنند و پارامترهای ساختاری را بهبود بخشند. تحلیل‌های سیستماتیک اولیه نیز به اثرات مفید بالقوه اشاره دارند اما بر نیاز به کارآزمایی‌های کنترل‌شده تصادفی تأکید می‌کنند.

شاخص‌های مانیتورینگ و اندازه‌گیری نتایج

• شاخص‌های درد: Visual Analog Scale (VAS) و نمره Numeric Rating Scale (NRS).
• عملکرد: آزمون‌های بازگشت به دویدن، زمان تا بازگشت به ورزش سطح قبلی، و پرسشنامه‌های عملکردی مرتبط با رشتهٔ ورزشی.
• تصویربرداری: MRI یا اسکن استخوان جهت بررسی کاهش ادم استخوانی، التیام پریوست و تغییرات ساختاری در فواصل 3–6 ماهه.
• پیگیری ایمنی: ثبت عوارض محلی و سیستمیک، آزمایش‌های پایه‌ای هماتولوژیک در بیماران پرخطر.

خلاصهٔ سطح شواهد

سطح شواهد برای کاربرد مستقیم در MTSS در حال شکل‌گیری است؛ شواهد پیش‌بالینی قوی و داده‌های بالینی مقدماتی وجود دارد، ولی شواهد راندومایزد کنترل‌شده بزرگ هنوز لازم است تا استانداردهای درمانی تثبیت شوند. استفاده در مجموعه‌های بالینی با ثبت داده‌ها و پیگیری دقیق توصیه می‌شود.

مدیریت عوارض جانبی احتمالی (Adverse Events)

عوارض شایع و خفیف

• درد موضعی پس از تزریق: معمولاً گذرا و با درمان نگهدارنده کنترل می‌شود (یخ، NSAID کوتاه‌مدت در صورت عدم وجود منع).
• تورم و محلی شدن حساسیت: معمولاً خودمحدودشونده.

عوارض کمتر شایع و جدی

• عفونت موضعی: هرچند ریسک با استفاده از محصولات اتولوگ پایین است، اما آسپتیک دستورالعمل‌های تزریق باید رعایت شود. در صورت بروز عفونت، مدیریت آنتی‌بیوتیکی و در صورت لزوم تخلیه انجام شود.
• خون‌ریزی موضعی یا هماتوم: در بیماران با اختلال انعقادی یا در صورت تداخل دارویی شایع‌تر است. تعدیل داروهای ضدانعقادی قبل از تزریق ضروری است.
• واکنش‌های سیستمیک/ایمونولوژیک: به‌دلیل اتولوگ بودن محصول، احتمال کم است اما در صورت بروز واکنش‌های غیرمعمول، بررسی‌های ایمونولوژیک و حمایتی انجام گردد.

پیشگیری و مدیریت

پایش پیش از تزریق شامل ارزیابی علائم عفونت، وضعیت انعقادی و اطلاع‌رسانی به بیمار در خصوص علائم هشداردهنده است. استفاده از محصولات کیت‌شده قابل ردیابی مانند محصولات استاندارد کیت می‌تواند روند ثبت و کنترل کیفیت را بهبود بخشد.

نتیجه‌گیری و توصیه‌های بالینی

خلاصه نتایج

اگزوزوم مشتق از خون یک گزینهٔ درمانی نوظهور با بنیان بیولوژیک قوی برای افزایش ترمیم بافتی، کاهش التهاب موضعی و تحریک رگزایی در آسیب‌های مرتبط با شین اسپلینت است. داده‌های پیش‌بالینی حمایتی و شواهد بالینی مقدماتی